Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2017 delades ut f?r uppt?ckten av generna som best?mmer den biologiska klockans arbete – en intracellul?r mekanism som kontrollerar de cykliska fluktuationerna av biologiska processer som ?r f?rknippade med f?r?ndringen av dag och natt. Daglig eller inneboende i alla levande organismer, fr?n cyanobakterier till h?gre djur.

Naturligtvis ?r alla vetenskapliga resultat som har f?tt ett s?dant v?rldsomsp?nnande erk?nnande baserat p? prestationerna fr?n dess f?reg?ngare. F?r f?rsta g?ngen uppstod konceptet med en biologisk klocka redan p? 1600-talet, n?r den franske astronomen Jean Jacques de Meran uppt?ckte att den dagliga rytmen av v?xtbladens r?relse inte f?rsvinner ens i m?rkret: den ?r stelt "programmerad ”, och inte p? grund av milj?ns inverkan.

Fr?n det ?gonblicket b?rjade studiet av fenomenet biologiska klockor. Det visade sig att i n?stan alla levande organismer intr?ffar cykliska processer med en daglig eller n?stan daglig period. Och ?ven i fr?nvaro av den huvudsakliga yttre faktorn f?r synkronisering - f?r?ndringen av dag och natt, forts?tter organismer att leva enligt den dagliga rytmen, ?ven om perioden f?r denna rytm kan vara l?ngre / kortare ?n l?ngden p? dagen, beroende p? individuella egenskaper.

Den biologiska klockans genetiska grund etablerades f?rst p? 1970-talet n?r Per-genen (fr?n perioden) uppt?cktes i fruktflugan. F?rfattarna till denna uppt?ckt, Seymour Benzer och hans student Ronald Konopka fr?n California Institute of Technology, genomf?rde ett storskaligt experiment och arbetade med hundratals laboratorielinjer av flugor som erh?llits med kemisk mutagenes. Forskare m?rkte att med samma period av belysning i vissa flugor, blev perioden f?r den dagliga rytmen av s?mn och vakenhet antingen betydligt mindre ?n den vanliga dagen (19 timmar) eller l?ngre (28 timmar); dessutom hittades "arytmik" med en helt asynkron cykel. I ett f?rs?k att identifiera generna som styr dygnsrytmen hos fruktflugor, har forskare visat att rytmrubbningar ?r f?rknippade med mutationer i en ok?nd gen eller grupp av gener.

S?ledes hade de blivande Nobelpristagarna Hall, Rosbash och Young redan till sitt f?rfogande rader av flugor med genetiskt betingade f?r?ndringar i perioden av s?mn och vakenhet. 1984 isolerade och sekvenserade dessa forskare den ?nskade Per-genen och fann att niv?n av proteinet den kodar f?r varierar dagligen, toppar p? natten och minskar under dagen.

Denna uppt?ckt gav en ny impuls till forskningen, vars syfte ?r att f?rst? varf?r dygnsrytmernas mekanismer fungerar p? detta s?tt och inte p? annat s?tt, varf?r den dagliga perioden kan skilja sig ?t hos olika individer, men samtidigt visar det sig vara resistent mot yttre faktorer s?som temperatur (Pittendrich, 1960). S?lunda visade det arbete som utf?rdes p? cyanobakterier (bl?gr?na alger) att med en ?kning av temperaturen med 10 ?С f?r?ndras den dagliga perioden f?r deras cykliska metaboliska processer med endast 10–15%, medan, enligt lagarna f?r kemisk kinetik, denna f?r?ndring borde vara n?stan ordning! Detta faktum har blivit en verklig utmaning, eftersom alla biokemiska reaktioner m?ste f?lja reglerna f?r kemisk kinetik.

Nu har forskare kommit ?verens om att rytmen i cykliska processer f?rblir ganska stabil eftersom den dagliga cykeln best?ms av mer ?n en gen. 1994 uppt?ckte Young Tim-genen i Drosophila, som kodar f?r ett protein som ?r involverat i ?terkopplingsreglering av PER-proteinniv?n. Med en ?kning av temperaturen ?kar produktionen av inte bara proteiner som ?r involverade i bildandet av dygnscykeln, utan ocks? andra proteiner som h?mmar den, som ett resultat av att den biologiska klockans arbete inte g?r vilse.

Hos d?ggdjur har en hel familj av cirkadiska gener uppt?ckts - Bmal1, Clock, Cry1-2, Per1-3, vars mekanism ?r f?rem?l f?r ?terkopplingsprincipen. BMAL1- och CLOCK-proteinerna aktiverar Per- och Cry-generna, vilket resulterar i syntesen av PER- och CRY-proteinerna. N?r dessa proteiner blir rikliga b?rjar de undertrycka aktiviteten hos BMAL1 och CLOCK, och d?rigenom minska deras syntes. N?r m?ngden PER- och CRY-proteiner minskar till en viss niv?, ?teraktiveras BMAL1 och CLOCK. Cykeln forts?tter

De grundl?ggande mekanismerna f?r dygnsrytmer har studerats tillr?ckligt hittills, ?ven om m?nga detaljer har f?rblivit of?rklarade. Det ?r allts? inte klart hur flera "klockor" kan samexistera i en organism samtidigt: hur f?rverkligas processer som sker med olika perioder? Till exempel, i experiment d?r m?nniskor bodde inomhus eller i en grotta utan att f? information om f?r?ndringen av dag och natt, cyklade deras kroppstemperatur, uts?ndring av steroidhormoner och andra fysiologiska parametrar med en period p? cirka 25 timmar. , perioder av s?mn och vakenhet kan variera fr?n 3 till 60 pm (Wever, 1975).

Studiet av dygnsrytmer ?r ocks? viktigt f?r att f?rst? hur kroppen fungerar under extrema f?rh?llanden, till exempel i Arktis, d?r de naturliga faktorerna f?r synkronisering av dygnsrytmer inte fungerar under pol?ra dag- och nattf?rh?llanden. Det finns ?vertygande bevis f?r att en l?ng vistelse under s?dana f?rh?llanden hos m?nniskor signifikant f?r?ndrar dygnsrytmen f?r ett antal funktioner (Moshkin, 1984). Vi inser nu att denna faktor avsev?rt kan p?verka m?nniskors h?lsa, och kunskap om den molekyl?ra grunden f?r dygnsrytmer b?r hj?lpa till att identifiera genvarianter som kommer att vara "anv?ndbara" n?r man arbetar under pol?ra f?rh?llanden.

Men kunskap om biorytmer ?r viktig inte bara f?r polarforskare. Dygnsrytm p?verkar v?r ?mnesoms?ttning, immunf?rsvarets funktion och inflammation, blodtryck, kroppstemperatur, hj?rnans funktion med mera. Effektiviteten av vissa l?kemedel och deras biverkningar beror p? tiden p? dygnet. Med en p?tvingad diskrepans mellan de interna och externa "klockorna" (till exempel p? grund av ett flyg p? bred latitud eller nattskiftsarbete) kan en m?ngd olika kroppsdysfunktioner observeras, fr?n st?rningar i mag-tarmkanalen och hj?rt-k?rlsystemet till depression, samtidigt som det ?kar risken f?r att utveckla cancersjukdomar.

Litteratur

PITTENDRIGH C.S. Dygnsrytmer och den dygnsrytmiska organisationen av levande system.Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1960;25:159-84.

Wever, R. (1975). "M?nniskans cirkadiska multioscillatorsystem". Int J Chronobiol. 3(1): 19–55.

Moshkin M.P. Inverkan av det naturliga ljuset p? polarforskarnas biorytmer // Human Physiology. 1984, 10(1): 126-129.

F?rberedd av Tatyana Morozova

Alla levande varelser p? jorden - fr?n v?xter till h?gre d?ggdjur - lyder dagliga rytmer. Hos m?nniskor, beroende p? tid p? dygnet, f?r?ndras det fysiologiska tillst?ndet, intellektuella f?rm?gor och till och med hum?ret cykliskt. Forskare har bevisat att fluktuationer i koncentrationen av hormoner i blodet ?r skyldiga. Under de senaste ?ren har mycket gjorts inom vetenskapen om biorytmer, kronobiologi, f?r att fastst?lla mekanismen f?r f?rekomsten av dagliga hormonella cykler. Forskare har uppt?ckt ett "cirkadisk centrum" i hj?rnan, och i det - de s? kallade "klockgenerna" av biologiska h?lsorytmer.

KRONOBIOLOGI - VETENSKAPEN OM ORGANISMENS DAGLIGA RYTMER

?r 1632 beskrev den engelske naturforskaren John Wren i sin "Treatise on Herbs" ("Herbal Treatise") f?r f?rsta g?ngen de dagliga cyklerna av v?vnadsv?tskor i m?nniskokroppen, som han, enligt Aristoteles terminologi, kallade "humor" ( lat. hum?r- v?tska). Var och en av "tidvatten" av v?vnadsv?tska, enligt Wren, varade i sex timmar. Den humorala cykeln b?rjade klockan nio p? kv?llen med sl?ppet av den f?rsta humorn av galla - "shole" (grek. kole- galla) och fortsatte till tre p? morgonen. Sedan kom fasen av svart galla - "melankoli" (grek. melas- svart, kole- galla), f?ljt av slem - "flegma" (grekiska. flegma- slem, sputum), och slutligen den fj?rde humorn - blod.

Naturligtvis ?r det om?jligt att korrelera humor med f?r n?rvarande k?nda fysiologiska v?tskor och v?vnadssekret. Modern medicinsk vetenskap erk?nner inte n?got samband mellan fysiologi och mystiska humor. Och ?nd? har m?nstren av hum?rsv?ngningar, intellektuella f?rm?gor och fysiska tillst?nd som beskrivs av Wren en fullst?ndigt vetenskaplig grund. Vetenskapen som studerar kroppens dagliga rytmer kallas kronobiologi (grekiska. chronos- tid). Dess grundl?ggande koncept formulerades av de framst?ende tyska och amerikanska forskarna professorerna Jurgen Aschoff och Colin Pittendrig, som till och med nominerades till Nobelpriset i b?rjan av 1980-talet. Men tyv?rr fick de aldrig det h?gsta vetenskapliga priset.

Huvudkonceptet f?r kronobiologi ?r dagliga cykler, vars varaktighet ?r periodisk - ungef?r (lat. cirka) dag (lat. d?r). D?rf?r kallas de omv?xlande dagliga cyklerna dygnsrytmer. Dessa rytmer ?r direkt relaterade till den cykliska f?r?ndringen i belysningen, det vill s?ga till jordens rotation runt sin axel. Alla levande varelser p? jorden har dem: v?xter, mikroorganismer, ryggradsl?sa djur och ryggradsdjur, upp till h?gre d?ggdjur och m?nniskor.

Vi ?r alla bekanta med den cirkadiska vak-s?mncykeln. 1959 uppt?ckte Aschoff ett m?nster som Pittendrig f?reslog att kalla Aschoffs regel. Under detta namn gick den in i kronobiologin och vetenskapens historia. Regeln s?ger: "Hos nattaktiva djur ?r den aktiva perioden (vakenhet) l?ngre i konstant ljus, medan i dagdjur ?r vakenhet l?ngre i konstant m?rker." Och faktiskt, som Aschoff senare konstaterade, med l?ngvarig isolering av en person eller djur i m?rker, f?rl?ngs vaken-s?mncykeln p? grund av en ?kning av varaktigheten av vakenhetsfasen. Av Aschoffs regel f?ljer att det ?r ljuset som best?mmer kroppens dygnsfluktuationer.

HORMONER OCH BIORYTMER

Under dygnsdagen (vakenhet) ?r v?r fysiologi huvudsakligen inst?lld p? att bearbeta lagrade n?rings?mnen f?r att ge energi f?r ett aktivt dagligt liv. Tv?rtom, under dygnsnatten ackumuleras n?rings?mnen, restaurering och "reparation" av v?vnader sker. Det visade sig att dessa f?r?ndringar i ?mnesoms?ttningen regleras av det endokrina systemet, det vill s?ga av hormoner. Det finns m?nga likheter med Wrens humorala teori i hur den endokrina mekanismen f?r att kontrollera dygnscykler fungerar.

P? kv?llen, innan natten faller, frig?rs "natthormonet" - melatonin - till blodet fr?n det s? kallade ?vre hj?rnbihanget - tallkottk?rteln. Denna fantastiska substans produceras av tallkottk?rteln endast p? natten, och tiden f?r dess n?rvaro i blodet ?r direkt proportionell mot varaktigheten av ljusnatten. I vissa fall ?r s?mnl?shet hos ?ldre f?rknippad med otillr?cklig uts?ndring av melatonin fr?n tallkottk?rteln. Melatoninpreparat anv?nds ofta som s?mntabletter.

Melatonin orsakar en minskning av kroppstemperaturen, dessutom reglerar det varaktigheten och f?r?ndringen av s?mnfaser. Faktum ?r att m?nsklig s?mn ?r en v?xling av l?ngsamma och paradoxala faser. Slow-wave s?mn k?nnetecknas av l?gfrekvent aktivitet i hj?rnbarken. Det h?r ?r "s?mn utan bakben", en tid d? hj?rnan ?r helt i vila. Under REM-s?mn ?kar frekvensen av fluktuationer i hj?rnans elektriska aktivitet, och vi dr?mmer. Denna fas ligger n?ra vakenhet och fungerar som en "spr?ngbr?da" till uppvaknande. Slow-wave och paradoxala faser avl?ser varandra 4-5 g?nger per natt, i takt med f?r?ndringar i koncentrationen av melatonin.

Debuten av ljusnatt ?tf?ljs av andra hormonella f?r?ndringar: produktionen av tillv?xthormon ?kar och produktionen av adrenokortikotropt hormon (ACTH) av ett annat cerebralt bihang, hypofysen, minskar. Tillv?xthormon stimulerar anabola processer, s?som cellreproduktion och ansamling av n?rings?mnen (glykogen) i levern. Inte konstigt att de s?ger: "Barn v?xer i s?mnen." ACTH orsakar fris?ttning av adrenalin och andra "stresshormoner" (glukokortikoider) fr?n binjurebarken till blodet, s? en minskning av dess niv? g?r att du kan ta bort sp?nning under dagen och somna lugnt. Vid insomningstillf?llet frig?rs opioidhormoner som har en narkotisk effekt, endorfiner och enkefaliner, fr?n hypofysen. Det ?r d?rf?r som processen att somna ?tf?ljs av trevliga f?rnimmelser.

F?re uppvaknandet b?r en frisk kropp vara redo f?r aktiv vakenhet, vid denna tidpunkt b?rjar binjurebarken producera hormoner som exciterar nervsystemet - glukokortikoider. Den mest aktiva av dem ?r kortisol, vilket leder till ?kat tryck, ?kad hj?rtfrekvens, ?kad vaskul?r tonus och minskad blodpropp. Det ?r d?rf?r klinisk statistik indikerar att akuta hj?rtinfarkter och intracerebrala hemorragiska stroke fr?mst intr?ffar tidigt p? morgonen. Blodtryckss?nkande l?kemedel utvecklas nu som bara kan n? maximala blodniv?er p? morgonen, vilket f?rhindrar d?dliga attacker.

Varf?r g?r vissa m?nniskor upp "f?re gryningen", medan andra inte har n?got emot att sova f?rr?n kl. Det visar sig att det v?lk?nda fenomenet "ugglor och l?rkor" har en helt vetenskaplig f?rklaring, som bygger p? arbetet av Jamie Seitzer fr?n Sleep Research Center vid Stanford University i Kalifornien. Hon fann att den l?gsta koncentrationen av kortisol i blodet vanligtvis intr?ffar mitt i en natts s?mn, och dess topp n?s f?re uppvaknandet. Hos "l?rkor" sker den maximala fris?ttningen av kortisol tidigare ?n hos de flesta - vid 4-5-tiden p? morgonen. D?rf?r ?r "l?rkor" mer aktiva p? morgonen, men tr?ttnar snabbare p? kv?llen. De b?rjar vanligtvis somna tidigt, eftersom s?mnhormonet melatonin kommer in i blodomloppet l?ngt f?re midnatt. Hos "ugglor" ?r situationen den omv?nda: melatonin fris?tts senare, n?rmare midnatt, och toppen av kortisolfris?ttning skiftas till 7-8 p? morgonen. De angivna tidsramarna ?r helt individuella och kan variera beroende p? hur allvarliga morgon- ("l?rka") eller kv?lls- ("uggla") kronotyper ?r.

"CIRCAD CENTER" FINNS I HJ?RNAN

Vad ?r det f?r organ som styr dygnsfluktuationerna i koncentrationen av hormoner i blodet? Under l?ng tid kunde forskare inte hitta ett svar p? denna fr?ga. Men ingen av dem tvivlade p? att "cirkadiancentret" borde finnas i hj?rnan. Dess existens f?rutsp?ddes ocks? av grundarna av kronobiologin Aschoff och Pittendrig. Fysiologernas uppm?rksamhet lockades av hj?rnans struktur som anatomister har k?nt till under l?ng tid - den suprachiasmatiska k?rnan, som ligger ovanf?r (lat. super) korsad (gr. chiasmos) synnerver. Den har en cigarrform och best?r till exempel av gnagare av endast 10 000 neuroner, vilket ?r v?ldigt f?. Den andra k?rnan, som ligger n?ra den, ?r paraventrikul?r och inneh?ller hundratusentals neuroner. L?ngden p? den suprachiasmatiska k?rnan ?r ocks? liten - inte mer ?n en halv millimeter, och volymen ?r 0,3 mm 3.

1972 lyckades tv? grupper amerikanska forskare visa att den suprachiasmatiska k?rnan ?r kontrollcentret f?r kroppens biologiska klocka. F?r att g?ra detta f?rst?rde de k?rnan i hj?rnan p? m?ss genom mikrokirurgi. Robert Moore och Victor Eichler fann att hos djur med en icke-fungerande suprakiasmatisk k?rna f?rsvinner den cykliska fris?ttningen av stresshormoner - adrenalin och glukokortikoider - i blodet. En annan vetenskaplig grupp ledd av Frederick Stefan och Irwin Zucker studerade motoraktiviteten hos gnagare med ett avl?gset "cirkadisk centrum". Vanligtvis ?r sm?gnagare efter att ha vaknat alltid i r?relse. I laboratorief?rh?llanden ?r en kabel ansluten till hjulet d?r djuret springer p? plats f?r att registrera r?relse. M?ss och hamstrar i ett hjul med en diameter p? 30 cm springer 15-20 km per dag! Baserat p? erh?llen data byggs grafer, som kallas aktogram. Det visade sig att f?rst?relsen av den suprachiasmatiska k?rnan leder till att djurens dygnsmotoriska aktivitet f?rsvinner: perioderna av s?mn och vakenhet blir kaotiska i dem. De slutar sova under dygnsnatten, det vill s?ga under dagsljuset, och h?ller sig vakna under dygnsdagen, det vill s?ga efter m?rkrets inbrott.

Den suprachiasmatiska k?rnan ?r en unik struktur. Om det tas bort fr?n hj?rnan hos gnagare och placeras i "bekv?ma f?rh?llanden" med ett varmt n?ringsmedium m?ttat med syre, kommer frekvensen och amplituden av membranpolarisationen att f?r?ndras cykliskt under flera m?nader i nervcellerna i k?rnan. niv?n p? produktionen av olika signalmolekyler - signalsubstanser som ?verf?r nervimpulsen fr?n en cell till en annan.

Vad hj?lper den suprachiasmatiska k?rnan att uppr?tth?lla en s? stabil cyklicitet? Neuronerna i den ?r mycket n?ra varandra och bildar ett stort antal intercellul?ra kontakter (synapser). P? grund av detta ?verf?rs f?r?ndringar i den elektriska aktiviteten hos en neuron a omedelbart till alla celler i k?rnan, det vill s?ga aktiviteten hos cellpopulationen synkroniseras. Dessutom ?r neuronerna i den suprachiasmatiska k?rnan f?rbundna med en speciell typ av kontakter, som kallas gap junctions. De ?r sektioner av membranen hos angr?nsande celler, i vilka proteinr?r, de s? kallade connexinerna, ?r inb?ddade. Genom dessa r?r r?r sig jonfl?den fr?n en cell till en annan, vilket ocks? synkroniserar neuronernas "arbete" i k?rnan. ?vertygande bevis f?r en s?dan mekanism presenterades av den amerikanske professorn Barry Connors vid den ?rliga kongressen f?r neurobiologer "Neuroscience-2004", som h?lls i oktober 2004 i San Diego (USA).

Med all sannolikhet spelar den suprachiasmatiska k?rnan en viktig roll f?r att skydda kroppen fr?n bildandet av maligna tum?rer. Beviset f?r detta visades 2002 av franska och brittiska forskare under ledning av professorerna Francis Levy och Michael Hastings. M?ss med en f?rst?rd suprachiasmatisk k?rna inokulerades med cancertum?rer i benv?vnad (Glasgow osteosarkom) och bukspottk?rteln (adenokarcinom). Det visade sig att hos m?ss utan ett "cirkadisk centrum" ?r hastigheten f?r tum?rutveckling 7 g?nger h?gre ?n hos deras normala motsvarigheter. Epidemiologiska studier pekar ocks? p? sambandet mellan dygnsrytmrubbningar och onkologiska sjukdomar hos m?nniskor. De indikerar att f?rekomsten av br?stcancer hos kvinnor som arbetar l?nga nattskift, enligt olika k?llor, ?r upp till 60 % h?gre ?n hos kvinnor som arbetar dagtid.

SE GENER

Det unika med den suprakiasmatiska k?rnan ?r ocks? att de s? kallade klockgenerna arbetar i dess celler. Dessa gener uppt?cktes f?rst i fruktflugan Drosophila i analogen av ryggradsdjurets hj?rna - huvudgangliet, protocerebrum. D?ggdjurs klockgener i sin nukleotidsekvens visade sig vara mycket lika Drosophila-gener. Det finns tv? familjer av klockgener - periodiska ( Per 1, 2, 3) och kryptokrom ( Cree1 och 2). Produkterna av dessa gener, Per- och Cree-proteinerna, har en intressant egenskap. I neuronernas cytoplasma bildar de molekyl?ra komplex med varandra, som tr?nger in i k?rnan och undertrycker aktiveringen av klockgener och, naturligtvis, produktionen av deras motsvarande proteiner. Som ett resultat av detta minskar koncentrationen av Per- och Cri-proteiner i cellens cytoplasma, vilket ?terigen leder till "avblockering" och aktivering av gener som b?rjar producera nya delar av proteiner. Detta s?kerst?ller den cykliska driften av klockgener. Det antas att klockgenerna s? att s?ga s?tter upp de biokemiska processer som sker i cellen f?r att fungera i dygnsl?get, men hur synkronisering sker ?r fortfarande oklart.

Det ?r intressant att hos djur, fr?n vilkas arvsmassa forskare har tagit bort en av klockgenerna genom genteknik. Bana 2, spontant utveckla blodtum?rer - lymfom.

LJUS DAG OCH BIORYTMER

Dygnsrytmer ?r "uppfunna" av naturen f?r att anpassa kroppen till v?xlingen av ljusa och m?rka tider p? dygnet och kan d?rf?r inte annat ?n f?rknippas med uppfattningen av ljus. Information om ljusdagen kommer in i den suprachiasmatiska k?rnan fr?n ?gats ljusk?nsliga membran (n?thinnan). Ljusinformation fr?n fotoreceptorerna i n?thinnan, stavar och koner ?verf?rs genom ?ndarna av ganglieceller till den suprachiasmatiska k?rnan. Ganglionceller ?verf?r inte bara information i form av en nervimpuls, de syntetiserar ett ljusk?nsligt enzym - melanopsin. D?rf?r, ?ven under f?rh?llanden n?r stavar och kottar inte fungerar (till exempel vid medf?dd blindhet), kan dessa celler uppfatta ljus, men inte visuell information och ?verf?ra den till den suprachiasmatiska k?rnan.

Man skulle kunna tro att det i totalt m?rker inte borde finnas n?gon dygnsaktivitet i den suprakiasmatiska k?rnan. Men det ?r inte alls s?: ?ven i fr?nvaro av ljusinformation f?rblir den dagliga cykeln stabil - bara dess varaktighet ?ndras. I det fall d? information om ljus inte kommer in i den suprachiasmatiska k?rnan, f?rl?ngs dygnsperioden hos m?nniskor j?mf?rt med den astronomiska dagen. F?r att bevisa detta placerade "kronobiologins fader", professor Jurgen Aschoff, som diskuterades ovan, 1962 tv? frivilliga, sina s?ner, i en helt m?rk l?genhet under flera dagar. Det visade sig att vakna-s?mncyklerna efter att ha placerat m?nniskor i m?rker str?ckte sig i en halvtimme. S?mn i totalt m?rker blir fragmenterad, ytlig och den l?ngsamma v?gfasen dominerar. En person upph?r att k?nna s?mn som en djup avst?ngning, han verkar dagdr?mma. Efter 12 ?r upprepade fransmannen Michel Siffre dessa experiment p? sig sj?lv och kom fram till liknande resultat. Intressant nog, hos nattdjur ?r cykeln i m?rker tv?rtom reducerad och uppg?r till 23,4 timmar. Inneb?rden av s?dana skiftningar i dygnsrytmen ?r fortfarande inte helt klarlagd.

Att ?ndra l?ngden p? dagsljustimmar p?verkar aktiviteten hos den suprachiasmatiska k?rnan. Om djur som h?lls i flera veckor p? en stabil kur (12 timmar ljus och 12 timmar m?rker) sedan placerades p? olika ljuscykler (t.ex. 18 timmar ljus och 6 timmar m?rker), uppvisade de en st?rning i frekvensen av aktiv vakenhet och sov. En liknande sak h?nder med en person n?r ljuset ?ndras.

Cykeln "s?mn - vakenhet" hos vilda djur sammanfaller helt med perioderna av dagsljus. I det moderna m?nskliga samh?llet "24/7" (24 timmar om dygnet, 7 dagar i veckan) leder obalansen mellan biologiska rytmer och den verkliga dagliga cykeln till "dygnsrytmstress", vilket i sin tur kan orsaka utvecklingen av m?nga sjukdomar , inklusive depression, s?mnl?shet, patologi i det kardiovaskul?ra systemet och cancer. Det finns till och med n?got s?dant som s?songsbunden affektiv sjukdom - s?songsbetonad depression f?rknippad med en minskning av l?ngden p? dagsljustimmar p? vintern. Det ?r k?nt att i norra l?nder, till exempel i Skandinavien, d?r skillnaden mellan l?ngden p? dagsljuset och den aktiva perioden ?r s?rskilt m?rkbar, ?r frekvensen av depression och sj?lvmord mycket h?g bland befolkningen.

Med s?songsbetonad depression i patientens blod stiger niv?n av huvudhormonet i binjurarna - kortisol, som kraftigt deprimerar immunsystemet. Och minskad immunitet leder oundvikligen till ?kad mottaglighet f?r infektionssjukdomar. S? det ?r m?jligt att kort dagsljus ?r en av orsakerna till ?kningen av f?rekomsten av virusinfektioner p? vintern.

DAGLIGA RYTMER HOS ORGAN OCH V?VNADER

Hittills har det konstaterats att det ?r den suprachiasmatiska k?rnan som skickar signaler till de hj?rncentra som ansvarar f?r den cykliska produktionen av hormoner som reglerar kroppens dagliga aktivitet. Ett av dessa regulatoriska centra ?r den paraventrikul?ra k?rnan i hypotalamus, varifr?n signalen att "starta" syntesen av tillv?xthormon eller ACTH ?verf?rs till hypofysen. S? den suprachiasmatiska k?rnan kan kallas "ledaren" av kroppens dygnsaktivitet. Men andra celler f?ljer sina egna dygnsrytmer. Det ?r k?nt att klockgener verkar i cellerna i hj?rtat, levern, lungorna, bukspottk?rteln, njurarna, musklerna och bindv?ven. Aktiviteten hos dessa perifera system ?r f?rem?l f?r deras egna dagliga rytmer, som i allm?nhet sammanfaller med cykliciteten hos den suprachiasmatiska k?rnan, men ?r f?rskjutna i tiden. Fr?gan om hur den "cirkadianska orkesterdirigenten" kontrollerar "orkestranternas" funktion ?r fortfarande ett nyckelproblem i modern kronobiologi.

Cykliskt fungerande organ ?r ganska l?tta att f? ur kontroll ?ver den suprakiasmatiska k?rnan. 2000-2004 publicerades en serie sensationella verk av schweiziska och amerikanska forskargrupper under ledning av Julie Schibler och Michael Menaker. I experiment utf?rda av forskare matades nattaktiva gnagare endast under dagsljus. Detta ?r lika onaturligt f?r m?ss som f?r en person som bara skulle f? ?ta p? natten. Som ett resultat omarrangerades dygnsaktiviteten hos klockgenerna i djurens inre organ gradvis helt och upph?rde att sammanfalla med den suprachiasmatiska k?rnans dygnsrytm. ?terg?ngen till normala synkrona biorytmer intr?ffade omedelbart efter starten av deras matning vid deras vanliga vakna tid, det vill s?ga p? natten. Mekanismerna f?r detta fenomen ?r fortfarande ok?nda. Men en sak ?r s?ker: det ?r l?tt att f? hela kroppen ur kontroll av den suprachiasmatiska k?rnan - du beh?ver bara radikalt ?ndra kosten och b?rja ?ta p? natten. D?rf?r ?r en strikt diet inte en tom fras. Det ?r s?rskilt viktigt att f?lja det i barndomen, eftersom den biologiska klockan "vindar" i mycket tidig ?lder.

Hj?rtat, som alla inre organ, har ocks? sin egen dygnsaktivitet. Under artificiella f?rh?llanden uppvisar den betydande dygnsfluktuationer, vilket uttrycks i en cyklisk f?r?ndring i dess kontraktila funktion och niv?n av syref?rbrukning. Hj?rtats biorytmer sammanfaller med aktiviteten hos "hj?rtets" klockgener. I ett hypertrofierat hj?rta (d?r muskelmassan ?kar p? grund av cellproliferation) f?rsvinner fluktuationer i hj?rtaktivitet och "hj?rt"-klockgener. D?rf?r ?r motsatsen ocks? m?jlig: ett misslyckande i hj?rtcellernas dagliga aktivitet kan orsaka dess hypertrofi med efterf?ljande utveckling av hj?rtsvikt. S? kr?nkningar av dagens regim och n?ring kommer sannolikt att vara orsaken till hj?rtpatologi.

Inte bara det endokrina systemet och de inre organen ?r f?rem?l f?r dagliga rytmer, den vitala aktiviteten hos celler i perifera v?vnader f?ljer ocks? ett specifikt dygnsprogram. Detta forskningsomr?de har precis b?rjat utvecklas, men intressanta data har redan ackumulerats. S? i cellerna i de inre organen hos gnagare sker syntesen av nya DNA-molekyler huvudsakligen i b?rjan av dygnsnatten, det vill s?ga p? morgonen, och celldelningen b?rjar aktivt i b?rjan av dygnsdagen, det vill s?ga , p? kv?llen. Intensiteten av tillv?xten av celler i den m?nskliga munslemhinnan f?r?ndras cykliskt. Vad som ?r s?rskilt viktigt, enligt dagliga rytmer, f?r?ndras ocks? aktiviteten hos proteiner som ?r ansvariga f?r cellreproduktion, till exempel topoisomeras II a, ett protein som ofta fungerar som ett "m?l" f?r verkan av kemoterapeutiska l?kemedel. Detta faktum ?r av exceptionell betydelse f?r behandlingen av maligna tum?rer. Som kliniska observationer visar ?r kemoterapi under dygnsperioden som motsvarar toppen av topoisomerasproduktionen mycket effektivare ?n en enstaka eller kontinuerlig administrering av kemoterapil?kemedel vid en godtycklig tidpunkt.

Ingen av forskarna tvivlar p? att dygnsrytmer ?r en av de grundl?ggande biologiska mekanismerna, tack vare vilken alla jordens inv?nare under miljontals ?r av evolution har anpassat sig till ljusets dagliga cykel. ?ven om m?nniskan ?r en mycket anpassad varelse, vilket gjorde att hon kunde bli den mest talrika arten bland d?ggdjur, f?rst?r civilisationen oundvikligen hans biologiska rytm. Och medan v?xter och djur f?ljer den naturliga dygnsrytmen, har m?nniskor det mycket sv?rare. Cirkadisk stress ?r en integrerad del av v?r tid, det ?r extremt sv?rt att motst? dem. Det ?r dock i v?r makt att ta hand om den "biologiska klockan" f?r h?lsan, strikt f?lja regimen f?r s?mn, vakenhet och n?ring.

Illustration "V?xternas liv enligt den biologiska klockan." Inte bara djur, utan ?ven v?xter lever enligt den "biologiska klockan". Dagsblommor st?nger och ?ppnar kronblad beroende p? ljuset - detta vet alla. Men inte alla vet att bildandet av nektar ocks? ?r f?rem?l f?r dagliga rytmer. Dessutom pollinerar bin blommor endast vid vissa tider - vid produktionen av den st?rsta m?ngden nektar. Denna observation gjordes vid kronobiologins gryning - i b?rjan av 1900-talet - av de tyska forskarna Karl von Frisch och Ingeborg Behling.

Illustration "Skema med "ideala" dygnsrytmer f?r syntesen av "vakenhetshormonet" - kortisol och "s?mnhormonet" - melatonin." F?r de flesta b?rjar kortisolniv?erna i blodet stiga vid midnatt och toppar vid 6-8 p? morgonen. Vid det h?r laget har produktionen av melatonin praktiskt taget upph?rt. Efter cirka 12 timmar b?rjar kortisolkoncentrationen sjunka och efter ytterligare 2 timmar b?rjar melatoninsyntesen. Men dessa tidsramar ?r v?ldigt godtyckliga. Hos "l?rkor", till exempel, n?r kortisol sin maximala niv? tidigare - vid 4-5-tiden p? morgonen, hos "ugglor" senare - vid 9-11-tiden. Beroende p? kronotypen f?rskjuts ocks? topparna f?r melatoninfris?ttning.

Illustration "En graf ?ver antalet d?dliga hj?rtinfarkter." Grafen visar beroendet av antalet d?dliga infarkter bland patienter som togs in p? kliniken vid Medical College vid University of Kentucky (USA) 1983, p? tiden p? dygnet. Som framg?r av grafen faller det h?gsta antalet hj?rtinfarkter p? tidsperioden fr?n 6 till 9 p? morgonen. Detta beror p? den cirkadiska aktiveringen av det kardiovaskul?ra systemet f?re uppvaknandet.

Illustration "Suprachiasmatisk k?rna." Om den suprachiasmatiska k?rnan placeras i "bekv?ma" fysiologiska f?rh?llanden (v?nster bild) och den elektriska aktiviteten hos dess neuroner registreras under dagen, kommer det att se ut som periodiska ?kningar i urladdningsamplitud (aktionspotential) med maxima var 24:e timme (h?ger) diagram).

Illustration "Nattdjur - hamstrar i vakenhetsperioden ?r i konstant r?relse." Under laboratorief?rh?llanden, f?r att registrera gnagares motoriska aktivitet, ?r en kabel ansluten till hjulet d?r djuret k?r p? plats. Baserat p? erh?llen data byggs grafer, som kallas aktogram.

Illustration "Den huvudsakliga "ledaren" av biologiska rytmer - den suprachiasmatiska k?rnan (SCN) ?r bel?gen i hypotalamus, en evolution?rt gammal del av hj?rnan." Hypothalamus ?r inramad i den ?vre bilden tagen fr?n ett l?ngsg?ende snitt av den m?nskliga hj?rnan. Den suprachiasmatiska k?rnan ligger ovanf?r den optiska chiasmen, genom vilken den tar emot ljusinformation fr?n n?thinnan. Den nedre h?gra figuren ?r en sektion av musens hypotalamus, f?rgad bl?. I den nedre v?nstra bilden visas samma bild schematiskt. Parade sf?riska formationer ?r ett kluster av neuroner som bildar den suprachiasmatiska k?rnan.

Illustration "Syntesschema av "nattens hormon" - melatonin." Melatonin orsakar s?mn, och dess fluktuationer p? natten leder till en f?r?ndring i s?mnfaser. Uts?ndringen av melatonin lyder dygnsrytmen och beror p? belysningen: m?rkret stimulerar den, medan ljus tv?rtom undertrycker den. Information om ljus hos d?ggdjur kommer in i epifysen p? ett komplext s?tt: fr?n n?thinnan till den suprachiasmatiska k?rnan (retino-hypothalamuskanalen), sedan fr?n den suprachiasmatiska k?rnan till den ?vre cervikala ganglien och fr?n den ?verl?gsna cervikala ganglien till epifysen. Hos fiskar, amfibier, reptiler och f?glar kan ljus direkt styra melatoninproduktionen genom tallkottk?rteln, eftersom ljus l?tt passerar genom den k?nsliga skallen hos dessa djur. D?rav ett annat namn f?r tallkottk?rteln - "tredje ?gat". Hur melatonin styr att somna och ?ndra s?mnfaser ?r ?nnu inte klart.

Illustration "Den suprachiasmatiska k?rnan ?r kontrollen ?ver dygnsrytmen f?r olika organ och v?vnader." Den utf?r sina funktioner genom att reglera produktionen av hormoner i hypofysen och binjurarna, s?v?l som genom direkt signal?verf?ring genom neuronernas processer. Den cirkadiska aktiviteten hos de perifera organen kan f?ras utom kontroll av den suprachiasmatiska k?rnan genom att bryta mot kosten - ?ta p? natten.

Dygnsrytmen (lat. circa ca + lat. d?r dag) ?r namnet p? den n?ra 24-timmarscykeln av biologiska processer hos levande organismer, reglerad av den "inre klockan". Dygnsrytmer ?r viktiga f?r regleringen av s?mn, beteende, aktivitet och n?ring hos alla djur, inklusive m?nniskor. Det ?r k?nt att arbetet med den retikul?ra bildningen av hj?rnan, en f?r?ndring i niv?n av hj?rnaktivitet i allm?nhet, produktionen av hormoner, cellregenerering och andra biologiska processer ?r knutna till denna cykel. Dygnsrytmer finns inte bara hos djur (ryggradsdjur och ryggradsl?sa djur), utan ocks? i svampar, v?xter, protozoer och till och med bakterier.

F?rekomsten av en s?dan "intern klocka" antogs redan innan molekyl?r forskning inom detta omr?de. Rytmiska f?r?ndringar, med en period n?ra dagligen, bevaras i organismer helt isolerade fr?n externa ljusk?llor som rapporterar tiden p? dygnet. Till exempel observeras dagbladsrotation i v?xter placerade i totalt m?rker. Det ?r k?nt att v?xter och djur inte omedelbart reagerar p? pl?tsliga artificiella eller naturliga f?r?ndringar i ljusf?rh?llandena, men det finns en anpassningsmekanism och f?rr eller senare anpassar sig kroppens inre klocka till en ny rytm. Ett exempel p? ett s?dant fenomen ?r anpassningen av en person till f?r?ndringar i tiden p? dygnet n?r man flyger mellan tidszoner.

De tre huvudsakliga egenskaperna hos dygnsrytmer ?r:

1. Rytmen uppr?tth?lls under konstanta f?rh?llanden och har en period n?ra 24 timmar.
2. Rytmen kan synkroniseras under p?verkan av extern belysning.
3. Rytmen beror inte p? temperaturen, s? l?nge den ?ndras inom det intervall som ?r l?mpligt f?r livet.

Endogena dygnsrytmer uppt?cktes f?rst av vetenskapsmannen Jean-Jeanque D'Ortoux de Marin p? 1700-talet, n?r han beskrev att v?xternas blad forts?tter att r?ra sig cykliskt ?ven i totalt m?rker och perioden f?r denna cykel ?r n?ra 24 timmar. Det finns en hypotes att dessa rytmer uppstod ?ven i de tidigaste encelliga organismerna och att huvuduppgiften f?r dessa rytmer var att skydda den replikerande (delande) cellen, eller snarare dess DNA, fr?n de skadliga effekterna av ultraviolett str?lning: replikering utf?rdes under cykelns "nattperiod". Hittills observeras s?dan reglering i svampen Neurospora crassa. Svampmutanter i dygnsrytmgener saknar ljusberoende reglering av livscykeln

Den enklaste mekanismen f?r dygnsrytmen observeras i vissa cyanobakterier: genom att bara ta tre proteiner KaiA, KaiB och KaiC, som ?r ansvariga f?r den dagliga rytmen, och l?gga till ATP (molekyler i vilka organismer lagrar energi), kan man observera dygnsrytmen in vitro, genom att m?ta niv?n av fosforylering av KaiC 2, 3-proteinet (fosfat kommer att f?stas och lossna, och koncentrationen av KaiC med f?st fosfat kommer att fluktuera periodiskt). Denna rytm har en frekvens p? cirka 22 timmar och bibeh?lls i flera dagar. Vi kommer att beskriva driften av denna generator mer detaljerat nedan.

Dygnsrytmen ?r direkt relaterad till f?r?ndringen av dag och natt. Djur som ?r i totalt m?rker under l?ng tid eller i f?rh?llanden med enhetlig belysning b?rjar leva i sin egen endogena (inre) rytm, som avviker fr?n den dagliga rytmen p? jorden. Detta beror p? det faktum att perioden f?r den endogena dygnsrytmen som regel ?r n?got mindre eller mer ?n 24 timmar, i samband med vilken varje ny "dag" f?r en organism placerad i m?rker skiftar bak?t eller fram?t i f?rh?llande till verklig f?r?ndring av tiden p? dygnet. Normalt ?r ljus pacemakern f?r kroppens dagliga cykel, som omkonfigurerar kroppens interna klocka. Intressant nog kan vissa blinda d?ggdjur uppr?tth?lla endogena dygnsrytmer i fr?nvaro av den viktigaste pacemakern, ljus. Hittills utvecklas och anv?nds simulatorer f?r dagens f?r?ndring p? rymdfarkoster, som har en gynnsam effekt p? astronauternas tillst?nd.

P? organismniv? hos d?ggdjur ?r den "cirkadianska pacemakern" bel?gen i hypotalamus suprachiasmatiska k?rna. F?rst?relse av den suprachiasmatiska k?rnan leder till en fullst?ndig st?rning av s?mn-/vakningscykeln. Den suprachiasmatiska k?rnan tar emot ljussignaler fr?n cellerna i n?thinnan. I den m?nskliga n?thinnan har, f?rutom tv? typer av receptorceller (stavar och kottar), vissa ganglieceller som inneh?ller melanopsinpigmentet en ljusk?nslig funktion. Signaler fr?n dessa celler skickas till den suprachiasmatiska k?rnan via synnerven. Tydligen bearbetas signalen d?r och ?verf?rs vidare till epifysen, en endokrin k?rtel som ligger p? den dorsala (spinal) delen av diencephalon. Tallkottk?rteln uts?ndrar hormonet melatonin, som ?r ansvarigt f?r s?mn och vakenhet. Stora doser melatonin f?rl?nger avsev?rt fasen av paradoxal s?mn - den del av s?mnen under vilken ?gonen aktivt r?r sig, skelettmusklerna slappnar av s? mycket som m?jligt och dr?mmar dr?ms.

Syntesen av melatonin ?r f?rknippad med belysning: ju starkare belysning, desto mindre melatonin bildas. D?rf?r observeras toppen av melatoninhalten i blodet p? natten, och ?tminstone under dagen. L?ngvarig ?verdriven belysning leder till en mycket l?g niv? av melatonin, vilket ?r ogynnsamt f?r kroppens tillst?nd. Ut?ver den humorala (endokrina) funktionen har melatonin funktionen av en stark terminal antioxidant som skyddar DNA fr?n skador. Terminala antioxidanter - antioxidanter som inte kan ?terst?llas fr?n den oxiderade (aktiva syreradikaler) formen. Intressant nog ?r melatonin ett hormon av olika taxonomiska grupper fr?n alger till d?ggdjur, det vill s?ga det ?r ett mycket gammalt och viktigt hormon.

Dygnsrytmer hos djur finns inte bara i den suprachiasmatiska k?rnan, utan i alla celler. Celler isolerade fr?n kroppen lyder interna fria endogena rytmer med en frekvens n?ra 24 timmar. Det ?r intressant att notera att leverceller anpassar sig i st?rre utstr?ckning under p?verkan av mat, som en exogen faktor, ?n under p?verkan av belysning. Dessutom bevaras dygnsrytmer ?ven i "od?dliga" cellkulturer som anv?nds i laboratorier. Det visade sig att de beh?ller f?rm?gan att synkronisera sin dygnsrytm under p?verkan av ljus, i enlighet med f?r?ndringar i belysningen i omgivningen.

St?rning av dygnsrytmer p? en kort tidsskala leder till st?rningar av dygnsaktiviteten, tr?tthet, s?mnl?shet och desorientering. Sjukdomar som manodepressiv psykos, liksom m?nga s?mnst?rningar, ?r f?rknippade med patologiska dysfunktioner i dygnsrytmen. L?ngvariga st?rningar av dygnsrytmen kan leda till f?rs?mring av inre v?vnader och organ, s?som hj?rt-k?rlsjukdomar.

Slutligen b?r det noteras att den molekyl?ra regleringen av dygnsrytmer skiljer sig ?t i olika taxonomiska grupper. Det ?r m?jligt att mekanismen f?r fotok?nslig anpassning och mekanismen f?r att uppr?tth?lla den endogena dygnsrytmen utvecklades oberoende i olika grupper av organismer. Alla k?nda dygnsrytmer f?renas av n?rvaron av tre komponenter i dem: sj?lva klockan, som tillhandah?ller dygnssv?ngningar (oscillationer), "input"-proteiner utformade f?r att anpassa den interna klockan till dagliga f?r?ndringar i belysningen och "output"-proteiner som reglerar vissa processer som sker i cellen, som anpassar sig i enlighet med den endogena dygnsrytmen.

Dygnsrytmer av cyanobakterier.

De enklaste dygnsrytmerna finns i cyanobakterier. Cyanobakterier (bl?gr?na alger) ?r en monofyletisk grupp (har en gemensam f?rfader) av fotoautotrofa (de livn?r sig p? fotosyntes, solenergi) bakterier. Detta ?r en av de ?ldsta och mest olika grupperna av prokaryoter i v?rlden. Olika medlemmar i gruppen ?r mycket olika varandra b?de morfologiskt och genetiskt, de kan hittas i n?stan vilken livsmilj? som helst som ?r tillg?nglig f?r ljus. Livscykler har ocks? olika varaktighet f?r olika representanter: fr?n flera timmar till flera tusen ?r mellan delningarna (i vissa arter som lever i en oligotrof, fattig milj?).

N?rvaron av dygnsrytmer i cyanobakterier demonstrerades f?rst n?r man studerade processerna f?r syrek?nslig kv?vefixering och fotosyntes med syrefris?ttning. I dessa processer visades daglig rytm. I synnerhet bevisades detta av data fr?n elektronmikroskopi, som anv?ndes f?r att studera antalet och storleken p? vissa lagringsgranuler i celler. Senare fann man att andra processer i celler (till exempel absorptionen av aminosyror) sker inom ramen f?r dygnsrytmen, vilket uppfyller de tre huvudpositionerna f?r dygnsrytmer som beskrivs ovan.

Dessutom visade det sig att allt genuttryck i cyanobakterieceller f?r?ndras rytmiskt. Experiment utf?rdes d?r generna f?r bioluminiscenta (lysande) proteiner infogades i genomet av cyanobakterier under slumpm?ssiga bakteriella promotorer. Alla erh?llna stammar visade ett liknande m?nster av cirkadiska f?r?ndringar i luminescensintensitet (Figur 1 ovan).

Fig.1 Dygnsrytmer f?r cyanobakterier.

Vikten av synkronisering av den inre rytmen med den exogena ljusfaktorn f?r cyanobakterier visades i ett antal experiment. Det har till exempel visat sig att bakterier med st?rd dygnsrytm v?xer l?ngsammare under f?rh?llanden dag och natt och d?rigenom f?rlorar till bakterier med v?letablerade och inst?llda interna klockor. Dessutom, som redan n?mnts, reproducerar cyanobakterier endast under "nattperioden", best?ms av deras interna klocka, som i synnerhet skyddar replikerande DNA fr?n skador av syreradikaler som produceras av solens ultravioletta str?lar.

Mutagenetisk screening av den fotosyntetiska bakterien Synechococcus elongatus resulterade i uppt?ckten av mer ?n 100 rytmst?rda mutanter. Till exempel, i n?gra av dem, var den endogena perioden f?r den interna klockan (i fr?nvaro av en extern stimulans - ljus) 44 timmar, ist?llet f?r 25, som i vilda bakterier. M?nga av mutanterna ?terst?llde funktionerna hos dygnsklockan efter inf?randet av DNA fr?n kai-lokuset i dem. Det visade sig att detta lokus kodar f?r 3 gener: kaiA, kaiB, kaiC och kaiA har sin egen promotor, medan kaiB och kaiC har en gemensam promotor som bildar dicistroniskt RNA. Fylogenetiskt anses kaiC vara den ?ldsta genen f?r dygnsrytmer hos cyanobakterier. Var och en av dessa tre gener var avg?rande f?r att cyanobakteriers dygnsrytm skulle fungera korrekt. Olika kaiC-mutantalleler leder till en f?rkortning eller f?rl?ngning av den endogena rytmperioden eller till en fullst?ndig rytmst?rning hos vissa mutanter, medan mutationer som leder till st?rningar av kaiA- och kaiB-generna helt undertrycker den fenotypiska manifestationen av dygnsrytmer.

Inget av proteinerna som kodas av de tre n?mnda dygnsrytmgenerna hade DNA-bindningsst?llen, vilket tyder p? att de inte ?r transkriptionsfaktorer och d?rf?r inte direkt p?verkar transkriptionen. Dessa proteiner har inga k?nda homologer bland de studerade eukaryota proteinerna. Transkriptionsniv?n f?r alla tre generna ?r rytmisk, och mRNA-inneh?llet i var och en av dem n?r ett maximum i slutet av dagen. Intressant nog leder ?veruttryck av kaiC till en minskning av uttrycket fr?n kaiBC-promotorn, dvs det finns en negativ ?terkoppling mellan genprodukten och dess mRNA-uttryck. ?veruttryck av kaiA leder till en ?kning av kaiBC-uttryck, och i fr?nvaro av kaiA reduceras kaiBC-uttryck markant. S?ledes, till skillnad fr?n kaiC, ?r kaiA ett positivt inslag i denna sj?lvreglerande process. Tidigt p? kv?llen n?r inneh?llet av kaiB- och kaiC-proteiner ett maximum, medan inneh?llet av kaiA-protein inte har dygnsrytmsv?ngningar.

Inledningsvis antogs det att alla dygnsrytmer ?r associerade med cellens transkriptionella-translationella oscillerande (TTO) aktivitet. Det finns bevis f?r att det ?r s? den interna klockan hos alla djur fungerar, ?ven om detta inte har bevisats noggrant. N?r det g?ller cyanobakterier har motsatsen nyligen visat sig. KaiC-proteinet har b?de autofosforylerings- och autodefosforyleringsfunktioner. KaiA-proteinet fr?mjar autofosforylering av kaiC, medan kaiB p?verkar effekten som produceras av kaiA. S?ledes kr?ver fosforylering och defosforylering av kaiC inte ytterligare kinaser eller fosfataser. Experiment utf?rdes d?r dygnsrytmproteiner togs i biologiska proportioner av 1:1:4 (kaiA, kaiB, kaiC, respektive) i n?rvaro av 1 mM ATP. Det visade sig att under s?dana f?rh?llanden varierar andelen defosforylerad/fosforylerad kaiC med en period n?ra 24 timmar under minst tre cykler. Halten av fosforylerad kaiC varierade fr?n 0,25 till 0,65 av den totala kaiC. Dessutom f?rblev den totala koncentrationen av kaiC konstant, vilket indikerar fr?nvaron av nedbrytningsprocesser f?r b?da modifieringarna av kaiC. S?ledes kan sv?ngningen av kaiC-fosforylering tillhandah?llas uteslutande av aktiviteten hos de tre n?mnda dygnsrytmproteinerna, .

Detta system med tre proteiner uppfyller ocks? det andra kriteriet som dygnsrytmsystem har. Med en temperatur?kning fr?n 25 grader Celsius till 30 och 35 kommer fosforyleringsperioden att ?ndras fr?n 22 till 21 respektive 20 timmar. Den termiska beroendekoefficienten (Q10) ?r 1,1, vilket ?r n?ra det som observeras i ett levande system.

Organismer med vissa former av mutant kaiC hade f?r?ndrade interna klockperioder, till exempel fanns det mutanter med dygnsrytmperioder p? 17, 21 och 28 timmar. Det visade sig att samma perioder uppr?tth?lls i in vitro-system med mutant kaiC ist?llet f?r den vanliga vilda kaiC. S?ledes har det visat sig att de tre nyckelproteinerna i dygnsrytmen i cyanobakterier ?r kaiA, kaiB och kaiC. Trots det stora antalet verk som ?gnas ?t cyanobakteriers dygnsrytm ?r mekanismen f?r synkronisering med variabel belysning och mekanismen f?r transkriptionsreglering inte helt klara. En grundl?ggande punkt ?r viktig: den interna klockan av cyanobakterier kan fungera utan TTO (som visas in vitro). P? vissa s?tt ?r denna klocka en biologisk analog till den ber?mda Belousov-Zhabotinsky kemiska cykliska reaktionen, som bara g?r mycket l?ngsamt.

Vad ?r det som ?r s? speciellt med djur?

De flesta m?nniskor cirkulerar mellan s?mn och vakenhet med j?mna mellanrum. F?r de flesta vuxna mellan 20 och 50 ?r sker s?mnen 4-5 timmar efter solnedg?ngen, och sj?lvuppvaknande sker 1-2 timmar efter soluppg?ngen. F?r en given individ under konstanta f?rh?llanden ?r det m?jligt att f?ruts?ga, till minut, tidpunkten f?r uppvaknandet under m?nga cykler. Det finns dock undantag i s?mn/vakenhetsrytmen hos vissa m?nniskor och, mest intressant, kan dessa egenskaper ?rvas och f?ras vidare till ?ttlingar. Till exempel finns det i vissa familjer ett s? kallat prematur family sleep syndrome (familial advanced sleep phase syndrome eller FASPS). Personer med detta syndrom g?r vanligtvis och l?gger sig en timme efter solnedg?ngen och ?r helt vakna redan vid 4-tiden. Det visade sig att denna avvikelse orsakas av en enda genmutation p? den 2:a kromosomen. Denna gen kallas period 2 (PER2), och den studerade mutationen sker i fosforyleringsst?llet f?r kaseinkinas 1e. I n?rvaro av denna mutation ?r fosforylering om?jlig. S?ledes visades det f?r f?rsta g?ngen att m?nskliga s?mnst?rningar ?r f?rknippade med genetiska f?r?ndringar. D?refter visades rollen av PER2 i regleringen av m?nskligt rytmiskt beteende i allm?nhet, och dessutom visade det sig att PER2 ?r homolog med v?l studerade djurgener som ansvarar f?r dygnsrytm, vars mekanism redan har studerats avsev?rt. .

Hos d?ggdjur, som i Drosophila, har cirkadiska sv?ngningar av klockgenen i nervceller visats. Dygnsrytmer observeras ?ven i "od?dliga" fibroblastcellinjer, och det verkar som att anpassningen till ljus i dem utf?rs enligt samma mekanismer som i liknande celler inuti en levande organism. Dessa interna cellrytmer ?r praktiskt taget oberoende av hj?rnans aktivitet (suprakiasmatisk k?rna). Faktum ?r att det ?r k?nt att fasen f?r dygnsrytmerna i levercellerna (hepatocyter) vanligtvis f?rskjuts j?mf?rt med fasen f?r dygnsrytmerna f?r cellerna i den suprakiasmatiska k?rnan. N?r ljus tr?ffar retinala ganglieceller anpassar sig cellerna i den suprachiasmatiska k?rnan och denna signal ?verf?rs p? n?got s?tt till andra celler, men hepatocyternas dygnsrytm p?verkas mycket mer av signaler associerade med matkonsumtion. Mer ?n 50 faktorer ?r f?rem?l f?r dygnsrytmsv?ngningar i leverceller, varav de flesta ?r faktorer som ansvarar f?r nedbrytning och avgiftning av olika ?mnen.

?ven om regleringen av dygnsrytmer i cellerna i levern, lungorna, musklerna, njurarna och vissa andra d?ggdjursceller inte kan relateras direkt till deras egen fotoreception (rytmen regleras tydligen av okul?r fotoreception), men hos vissa genomskinliga fiskar, njurar och hj?rtceller kan reagera direkt p? en f?r?ndring i belysningen.

Arbetet med dygnsrytmerna f?r v?xter, svampar, insekter och ryggradsdjur bygger p? den redan n?mnda Transcriptional-translational oscillatory modellen (TTO). Eftersom denna modell ?r mycket komplex, f?r en popul?rvetenskaplig blogg, kommer jag bara att formulera de grundl?ggande skillnaderna mellan TTO och cyanobakteriers dygnsrytm, trots att jag redan har skrivit hela texten om TTO f?r representanter f?r alla eukaryota riken . S? de viktigaste skillnaderna ?r:

• I TTO f?r?ndras genuttrycket rytmiskt.
• I TTO regleras dygnsrytmer av transkriptionsfaktorer, proteiner som ?ndrar genuttryck.
• M?nga gener ?r involverade i TTO.
• TTO kr?ver gener f?r att fungera, medan cyanobakteriella dygnsrytmproteiner fungerar in vitro utan DNA.

Schemat f?r TTO f?r d?ggdjur visas i fig. 2
Ris. 2 TTO-schema f?r d?ggdjur.

1. Tan, Y., Merrow, M. & Roenneberg, T. Photoperiodism in Neurospora crassa. J Biol Rhythms 19, 135-43 (2004).
2. Williams, S. B. En cirkadisk timingmekanism i cyanobakterierna. Adv Microb Physiol 52, 229-96 (2007).
3. Rachelle M. Smith och Stanly B. Williams Dygnsrytm i gentranskription som f?rmedlas av kromosomkomprimering i cyanobakterien Synechococcus elongatus. PNAS 103, 8564-8568 (2006).
4. Nakajima, M. et al. Rekonstitution av dygnsrytmsv?ngning av cyanobakteriell KaiC-fosforylering in vitro. Science 308, 414-5 (2005).
5. Young, M. W. & Kay, S. A. Tidszoner: en j?mf?rande genetik av dygnsklockor. Nat Rev Genet 2, 702-15 (2001).

S? f?r de m?nniskor som g?r vetenskap eller pratar och skriver om det, har ?rets viktigaste vecka kommit. Traditionellt, under den f?rsta veckan i oktober, tillk?nnager Nobelkommitt?n nobelpristagare. Och traditionellt ?r vi de f?rsta att erk?nna vinnarna av priset i fysiologi eller medicin (ja, av n?gon anledning p? ryska f?rvandlades detta f?rbund till "och", men det ?r korrekt - antingen det ena eller det andra).

Under 2017 ?verraskade Karolinska Institutet, som delar ut dessa utm?rkelser, alla. Det ?r ingen hemlighet att m?nga experter och byr?er kommer fram med profetior och f?ruts?gelser om pristagarna. I ?r gjorde Clarivate Analytics-byr?n f?r f?rsta g?ngen, som spred sig fr?n Thomson Reyters-byr?n, f?ruts?gelser. Inom medicinen f?rutsp?dde de seger f?r Lewis Cantley f?r uppt?ckten av ett protein som ?r ansvarigt f?r utvecklingen av cancer och diabetes, Karl Friston f?r neuroimaging tekniker och Yuan Chan och Patrick Moore f?r uppt?ckten av herpesviruset som orsakar Kaposis sarkom.

Men ov?ntat f?r alla fick tre amerikaner (vilket inte alls ?r ov?ntat) priset f?r uppt?ckten av dygnsrytmernas molekyl?ra mekanismer - den inre molekyl?ra klockan hos m?nniskor, djur och v?xter. Ja, l?s, n?stan alla levande varelser. Just det som kallas biorytmer.

Vad uppt?ckte Michael Young fr?n Rockefeller University i New York, Michael Rosbash fr?n Brandeis University och Geoffrey Hall fr?n University of Maine?

Till att b?rja med, l?t oss s?ga att de INTE uppt?ckte dygnsrytmer (fr?n latinets circa - runt och diem - dag). De f?rsta antydningarna om detta d?k upp i antiken (och det ?r inte f?rv?nande, vi ?r alla vakna p? dagen och sover p? natten). Genen som ?r ansvarig f?r den interna klockans funktion uppt?cks inte heller av v?ra hj?ltar. Seymour Benzer och Ronald Konopka genomf?rde denna serie experiment p? fruktflugor. De kunde hitta muterade flugor d?r varaktigheten av dygnsrytmen inte var 24 timmar, som i naturen (eller som m?nniskor), utan 19 eller 29 timmar, eller inga dygnsrytmer observerades alls. Det var de som uppt?ckte periodgenen, som "styr" rytmerna. Men tyv?rr, Benzer dog 2007, Konopka - 2015, utan att v?nta p? sitt Nobelpris. S? ?r det ofta inom vetenskapen.

S?, period- eller PER-genen sj?lv kodar f?r PER-proteinet, som leder orkestern f?r dygnsrytmer. Men hur g?r han det, och hur uppn?s cykliciteten i alla processer? Hall och Rosbash f?reslog en hypotes enligt vilken PER-proteinet g?r in i cellk?rnan och blockerar arbetet med sin egen gen (som vi minns ?r gener bara instruktioner f?r att s?tta ihop ett protein. En gen - ett protein). Men hur g?r det till? Jeffrey Hall och Michael Rosbash visade att PER-proteinet ackumuleras i cellk?rnan ?ver natten och konsumeras under dagen, men f?rstod inte hur det lyckades ta sig dit. Och s? kom den tredje pristagaren, Michael Young, till unds?ttning. 1994 uppt?ckte han en annan gen, tidl?s ("utan tid"), som ocks? kodar f?r ett protein - TIM. Det var Yang som visade att PER kan komma in i cellk?rnan endast genom att kombineras med TIM-proteinet.

S?, f?r att sammanfatta den f?rsta uppt?ckten: N?r periodgenen ?r aktiv produceras det s? kallade budb?rar-RNA fr?n PER-proteinet i k?rnan, enligt vilket proteinet, liksom i modellen, kommer att produceras i ribosomen. Detta budb?rar-RNA l?mnar k?rnan in i cytoplasman och blir mallen f?r produktionen av PER-proteinet. Sedan st?ngs slingan: PER-proteinet ackumuleras i cellk?rnan n?r aktiviteten av periodgenen blockeras. D?refter uppt?ckte Young en annan gen, dubbeltid - "dubbeltid", som kodar f?r DBT-proteinet, som kan "justera" ackumuleringen av PER-proteinet, f?rskjuta det i tid. Det ?r tack vare detta som vi kan anpassa oss till f?r?ndringar i tidszonen och l?ngden p? dagen och natten. Men – om vi byter dag till natt v?ldigt snabbt s? h?nger inte ekorren med i jetstr?lningen, och jetlag uppst?r.

Det b?r noteras att priset 2017 ?r det f?rsta priset p? 117 ?r, vilket p? n?got s?tt relaterar till cykeln av s?mn och vakenhet. F?rutom uppt?ckten av Benzer och Konopka v?ntade inte andra forskare av dygnsrytmer och s?mnprocesser p? sina priser, till exempel en av grundarna av kronobiologin Patricia DeCorcy, uppt?ckaren av den "snabba" fasen av s?mn Eugene Azerinsky, en av somnologins f?der Nathaniel Kleitman ... S? vi kan kalla den nuvarande Nobelkommitt?ns beslut ?r betydelsefullt f?r alla som arbetar inom detta omr?de.