Ныне много делается для анализа характера и степени нарушений, вызванных в биосфере; к сожалению, гораздо меньше исследований посвящено изучению того, как эти изменения влияют на биологические особенности человека и других организмов. Особенно это касается генетических последствий загрязнений, хотя они могут оказать определяющее влияние на судьбу человечества в целом. Мутагены среды способны проникать в клетки и поражать их генетическую программу (вызывать мутации). В том случае, когда поражение затрагивает ДНК, которая находится в зародышевых клетках человека, гибнут эмбрионы или рождаются младенцы, имеющие наследственные дефекты. Мутации в клетках тела организма (соматических клетках) вызывают рак, поражения иммунной системы, уменьшают продолжительность жизни.

Генетический груз. Социальные и биологические критерии качества человека не совпадают, но и не так уж далеки друг от друга. Генетический груз. Постоянное давление мутаций и миграции генов, а также выщепление биологически менее приспособленных генотипов по сбалансированным полиморфным локусам. Понятие генетического груза ввел Г. Мёллер в 1950 г. в работе «Наш груз мутаций». Средняя величина генетического груза у человека равна 3-5 летальным эквивалентам. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ГРУЗ -- часть наследственной изменчивости популяций (генетической информации), которая определяет появление менее приспособленных особей, погибающих в процессе естественного отбора. Изучение Г.г. в виде вредных мутаций у человека (наследственные заболевания, врожденные пороки развития) важно для практических вопросов медицинской генетики. С ростом загрязнения окружающей среды частота вредных мутаций увеличивается. Генетический груз во многих семьях наиболее явно проявляется при рождении детей с разного рода генетическими отклонениями в виде физических и психических дефектов. Ныне таких детей рождается 10%, т.е. среди миллиона детей сто тысяч рождается с разными отклонениями от нормального развития.

Генетический груз -- постоянное присутствие в генофонде популяции или вида (в т.ч. человека) вредных мутантных (измененных) генов, возникающих обычно под воздействием различных мутагенных факторов окружающей среды. Генетический груз -- наличие и накопление в популяции негативных генетических изменений, летальных мутаций, ведущее к увеличению частоты наследственных заболеваний и снижению жизнеспособности в ряде поколений.

Генетический груз -- совокупность неблагоприятных генов, унаследованных людьми современных поколений от людей предыдущих поколений, а также возникающих в результате мутаций в каждом новом поколении. Этот «генетический груз» дорого обходится людям как экономически, так и психологически. Считается, что критическая величина частоты генетических нарушений у новорожденных составляет 13%. Это означает, что генетический груз уже настолько велик, что вырождение популяции становится неизбежным. Кстати, это было одним из главных соображений, заставивших противостоявшие друг другу ядерные державы еще в 60-е годы договориться о прекращении испытаний этого оружия в воздухе, на земле и на воде. Тем не менее радиоактивное загрязнение среды снова возрастает. Кроме того, многие химические вещества, загрязняющие воздух, воду и пищу, обладают сильным мутагенным действием. Это ставит под угрозу сохранение генофонда человечества.

Методика генетического мониторинга начинает реально разрабатываться, он ставит перед собой задачу определения объемов и динамики нарушения наследственного здоровья людей, обусловленного влиянием генетического груза. Генетические последствия загрязнения среды обитания человека изучены пока недостаточно. Воздействие генетического груза на экономику, трудовые и оборонные ресурсы очень велико. Только содержание больных синдромом Дауна и фенилкетонурией, которых в московские дома для инвалидов в период с 1964 по 1979 г. поступило 75680 человек, обошлось государству в миллиард рублей (в ценах того времени).

Мутационный груз характеризуется наличием в геноме хромосомных и генных мутаций, в основном доминантных, с явным летальным исходом, з современных популяциях человека он имеет тенденцию к значительному росту. Давление мутаций на каждое поколение людей очень велико. У человека частота мутаций в среднем составляет 5 10.

В его половых клетках имеется около 100 тыс. генов. Каждая оплодотворенная яйцеклетка получает в среднем еще 10 новых мутаций (Н.П. Дубинин, 1990). Было установлено, что в каждом поколении 50% оплодотворенных яйцеклеток или гибнут, или возникшие из них организмы не оставляют потомства. При этом 12% браков бесплодны вследствие дефектов воспроизводительной системы. По мнению Н.П. Дубинина, удвоение объема естественных мутаций недопустимо для человека, особенно если учесть, что генетический груз наиболее явно проявляется при рождении детей с разными генетическими отклонениями в виде физических и психических дефектов (10%).

Все нарушения в генетической информации человека, подрывающие наследственное здоровье населения, объединяются под названием генетического груза (Н.П. Дубинин, 1978,1990). Внедрение эколого-генетического мониторинга позволит выяснить патогенез нарушений в генофонде человека под влиянием все нарастающего прессинга деформированной загрязненной среды. Действие радиации и генетический груз в популяциях человека». Жизнь в атомном и химическом мире». Различают сегрегационный и мутационный груз. Сегрегационный груз -- это часть генетического груза, унаследованная людьми современных поколений от людей, принадлежавших к поколениям, жившим на протяжении многих предыдущих веков. Возможно, этот груз пришел к предыдущим и современным поколениям от предков, живших на разных этапах антропогенеза. Можно сказать, что сегрегационный груз представлен «старыми» мутациями.

Мутационный груз -- это часть генетического груза, которая обусловлена «новыми», т. е. «свежими» мутациями генов и хромосом, возникающими заново в каждом новом поколении. К сожалению, реальная величина вреда, наносимого генетическим грузом, возникающим в каждом поколении, наследственному здоровью населения, не оценена до сего времени достоверно. От атомной индустрии к началу XXI века, по оценкам Р. Бертелл, генетически пострадало не менее 223 млн. человек (Bertell, in litt., 2000). При этом надо учесть, что эти генетические изменения могут передаться из поколения в поколение.

В результате генетический груз в популяциях человека может достигнуть через несколько поколений катастрофических величин. В настоящее время важна комплексная система мероприятий по генетическому мониторингу популяций в сочетании со скринингом химических соединений на мутагенную активность. Выше приведена в наиболее общей форме ее схема. В основу схемы положен принцип мониторинга -- непрерывного слежения. На уровне глобальных и локальных загрязнений биосферы выделяется интегральный мониторинг за ростом врожденных дефектов в популяциях человека. Эта часть задачи может частично решаться с помощью уже известных методов учета числа врожденных заболеваний и аномалий в популяциях, путем биохимического скрининга по изоморфным белкам и цитогенетического скрининга. Известную пользу могут принести данные о динамике злокачественных новообразований и изменений в продолжительности жизни.

Параллельно необходимо оценивать генетический груз в популяциях животных и растений. При изучении зависимости между состоянием среды обитания и генетическим грузом выявляется особая уязвимость нервно-психических функций человека. По общемировым данным, наблюдается ежегодный рост количества неполноценных детей. Так, по минимальным оценкам, нарушения психики отмечаются примерно у 10% населения нашей страны, что составляет около 15 млн. человек. Только в 1990 г. в средней школе обучалось 0,8 млн. детей с ослабленными умственными способностями. Содержание умственно отсталых детей обходится государству в сотни миллионов рублей, т.е. существенно сказывается на его экономике. Один из этих подходов связан с учетом популяционных характеристик. В качестве показателя оценки генетического груза используют медико-статистические показатели (частота спонтанных абортов, частота мертворождений, вес детей при рождении, вероятность выживания, соотношение полов, частота заболеваний врожденных и приобретенных, показатели роста и развития детей).

В соответствии с вышеизложенным Н. П. Дубинин делает очень важный вывод о необходимости организации государственной службы генетического мониторинга, призванной реально определить объем и рост генетического груза в соответствии со степенями экологического напряжения и разработать рекомендации по недопущению факторов, ведущих к его возрастанию. Основная трудность, препятствующая мониторингу за проявлением новых мутаций в популяции человека, состоит в огромном разнообразии генетических особенностей людей и в том, что эти популяции уже накопили большой генетический груз.

О его величине свидетельствуют показатели частоты наследственных заболеваний и врожденных уродств. В ряде стран Европы и США ежегодно рождается от 3 до 7%, а в Японии до 10% детей с генетически контролируемыми врожденными заболеваниями. Эти величины возрастут, если добавить довольно большое число наследственных заболеваний, проявляющихся к концу первого года развития, не выявляющихся при рождении. Всякая живая система, используя обратные связи, всегда стремится к самосохранению. Система обратных связей в биосфере направлена на элиминацию1 человека как вида. Увеличивается генетический «груз» человечества, отмечается рост психических и нервных заболеваний, снижается общая сопротивляемость болезням, усиливается стресс перенаселения в городах, агрессия, страх и т. д. Человек для оправдания названия своего вида «Человек разумный» должен планировать дальнейшую деятельность так, чтобы сохранить оставшуюся и по возможности восстановить утраченную биоту планеты за счет естественной саморегуляции природной среды.

Если уродства возникают в течение эмбриогенеза, то в природе такие маленькие человеческие существа были бы нежизнеспособны. Однако современная медицина позволяет им выжить. Такие люди, несущие уродства или мутантные гены, иногда могут давать потомство, тем самым отягощая генетический груз человечества. Н. П. Дубинин пишет: «По данным московских домов для инвалидов, по умственной отсталости за период с 1964 по 1979 г. в эти дома поступило 75680 больных фенилкетонурией и с синдромом Дауна. Их содержание за это время обошлось государству в миллиард рублей. Такова цена двух болезней. На самом деле число людей в нашей стране, подверженных влиянию генетического груза, исчисляется десятками миллионов. Человечество становится все более больным и дегенеративным. Одна из главных причин антропоэкологического напряжения и утомления -- несоответствие между адаптационными возможностями организма человека, формировавшегося в процессе эволюции на протяжении многих тысячелетий, и современными условиями среды его обитания, способной резко изменяться в течение нескольких десятков лет.

Именно эта диспропорция может служить причиной генетического напряжения и утомления, что является выражением генетического груза. Если «средние» оценки влияния загрязнения среды на заболеваемость имеют какое-то значение, то независимо от частных значений этой связи в разных случаях, специалисты единодушны в том, что степень этого влияния во многих странах в последние десятилетия быстро нарастает. В главе 1 уже говорилось, что избавление человека от естественного отбора привело к увеличению неблагоприятного генетического груза и ослаблению естественных защитных сил организма. На этом фоне ухудшение качества среды оказывает все возрастающее действие на здоровье людей. Многие такие состояния субъективно не воспринимаются как обусловленные загрязнением среды.

Однако искусственный отбор и селекция в некоторых случаях имели негативные последствия. В аграрных ландшафтах успешнее размножались животные, приспособленные для жизни в условиях, созданных человеком (пастбища, хлевы и т. д.). С увеличением зависимости от искусственных условий местообитания и питания сохранились такие генотипы, которые вряд ли выжили бы в дикой природе. При заботе со стороны человека генетически неполноценные животные обычно не вымирают. При этом «неполноценные», «вредные», «отрицательные» гены не исчезают, а продолжают накапливаться и размножаться в популяциях. Это привело к возникновению и накоплению наследственного бремени («генетического груза») в животноводстве. Детеныши, больные из-за мутантных генов (хромосомных изменений), а также в результате нарушений развития в течение эмбриогенеза, нежизнеспособны в условиях дикой природы и, скорее всего, были бы ею «отбракованы». Однако развитие медицины и общее повышение уровня жизни человека, особенно в XIX и XX вв., вывело человеческую популяцию из-под влияния естественного отбора, и поэтому у человечества накопился достаточно значительный генетический груз. В наше время известно более двух тысяч наследственных болезней человека, вызванных различными мутациями.

Эволюционные изменения связаны не только с образованием и вымиранием видов, преобразованием органов, но и с перестройкой онтогенетического развития.

Онтогенез - это индивидуальное развитие, оно представляет собой неотъемлемое свойство жизни, как эволюция, и её продукт. Организм в онтогенезе ни на одной из стадий развития не является мозаикой частей, органов или признаков. Морфологическая и функциональная целостность организма в его жизненных проявлениях не вызывает никаких сомнений. Еще Аристотель при сравнении различных организмов установил единство их строения и обосновал учение о морфологическом сходстве. Большое значение в истории вопроса о взаимозависимостях частей организма имели взгляды Ж. Кювье. По его представлениям, организм является целостной системой, строение которой определяется ее функцией; отдельные части и органы находятся во взаимной связи, их функции согласованы и приспособлены к известным условиям внешней среды. Ч. Дарвин отмечал, что координация частей есть результат исторического процесса приспособления организма к условиям жизни. В дальнейшем многие ученые подчеркивали тот факт, что организм всегда развивается как целое. Онтогенез можно определить как усложнение организации данного поколения. Процесс онтогенеза представляет собой реализацию генетической информации.

Онтогенез - есть предопределенный процесс, и, в отличие от эволюции, является развитием по программе, развитием, направленным к определенной конечной цели, которой является достижение половозрелости и размножения. Чем сложнее организация взрослого организма, а это является отражением эволюции, тем сложнее и длительнее процесс его онтогенеза.

Онтогенез состоит из этапов (одна особенность онтогенеза): эмбриональный этап, постэмбриональное развитие и жизнь взрослого организма. Крупные этапы (периоды) развития можно подразделить на более дробные стадии, как в эмбриональном развитии позвоночных - бластулы, гаструлы, нейрулы. Стадию дробления, в свою очередь, можно разделить на стадии двух, четырех, восьми и более бластомеров. В результате представление об этапности онтогенеза теряется и вырисовывается вполне плавный процесс индивидуального развития. Изменение группы в филогенезе могут возникнуть лишь посредством изменения в онтогенезе, обычно эти изменения индивидуального развития касаются поздних стадий развития, что отмечалось выше. Впервые взаимосвязь онтогенеза и филогенеза раскрыл в ряде положений К. Бэр, которым Ч. Дарвин дал обобщенное название «Закон зародышевого сходства». В 1864 г. Ф. Мюллер сформулировал положение о том, что филогенетические преобразования связаны с онтогенетическими изменениями и что эта связь проявляется двумя путями.

Работы Ф. Мюллера послужили основой для формулировки Э. Геккелем (1866 г.) биогенетического закона , согласно которому «онтогенез есть краткое и быстрое повторение филогенеза». Основа биогенетического закона, как и рекапитуляции, заключается в эмпирической закономерности, отраженной в законе зародышевого сходства К. Бэра. Суть его заключается в следующем: самая ранняя стадия сохраняет значительное сходство с соответствующими стадиями развития родственных форм.

Результаты эволюции онтогенеза :

• 1) рационализация;
• 2) автономизация;
• 3) эмбрионизация.

Рационализация заключается в усовершенствовании процесса с помощью его упрощения. Впервые взаимосвязь онто и филогенеза раскрыл К. Бэр в ряде положений которые Дарвин назвал «законом зародышевого сходства» суть егов следующем: самая ранняя стадия сохраняет значительное сходство в соответствии со стадиями развития родственных форм. Т.е процесс онтогенеза представляет собой известное повторение многих черт строения предковых форм: на ранних стадиях развития - более отдаленных предков, а на более поздних - более родственных форм.

Северцова теория филэмбриогенеза -- теория, согласно которой эволюция совершается путем изменения хода онтогенеза, т. е. наследственные изменения строения органов животных, нарушающие течение исторического хода развития и изменяющие строение взрослых особей, проявляются в эмбриональном развитии. По данным автора, филогенез -- это совокупность онтогенезов генетического ряда поколений и всех тех наследственных преобразований, которые происходят на различных этапах индивидуального развития животных в ряде поколений.

Анаболия, или надставка стадий, -- эволюционные изменения формообразования на конечных стадиях зародышевого развития. В связи с тем что анаболии изменяют поздние стадии развития органа, они не вызывают существенных перестроек других частей организма, поэтому встречаются чаще. Путем анаболии в основном формируются видовые и родовые признаки.

Девиация -- эволюционные перестройки на средних стадиях зародышевого развития органа. Например, имеется сходство в закладке и начальном развитии чешуи у акуловых и рептилий. На средних стадиях зародышевого развития рептилий происходят отклонения, которые ведут к образованию ороговевшей чешуи, в та время как у акуловых формируется окостеневшая чешуя с зубцом. Очевидно, клубни и луковицы у растений возникли путем девиации. При этом рекапитуляция (повторение предковых признаков) наблюдается только до средних стадий эмбриогенеза, а затем развитие идет по новому пути.

Архаллаксис -- изменения начальных стадий эмбриогенеза или изменения самих зачатков органа. Этим путем идет развитие волоса млекопитающих -- производного кожи -- без повторения предковых признаков. Архаллаксисы вызывают с самого начала коренную перестройку в развитии органа. Они могут быть причиной нарушения функции органа и его связей с другими частями организма, что может привести к смерти. Очевидно, поэтому в филогенезе они встречаются реже, чем другие филэмбриогенезы. При архаллаксисе не наблюдается палингенезов и рекапитуляции и поэтому положения биогенетического закона здесь неприемлемы.

Следует отметить, что разные типы филэмбриогенезов не обособлены, они связаны и имеют взаимопереходы. Филэмбриогенезы характерны л для растений. Они возникают на разных стадиях развития и могут быть положительными (возникновение новых признаков) и отрицательными (выпадение, утрата старого признака).

Если биогенетический закон фиксирует внимание на зависимости онтогенеза от филогенеза (Ф>О), то теория филэмбриогенезов показывает, что и изменения в онтогенезе влияют на филогенез (Ф-О) -- онтогенетическая обусловленность филогенеза.

Теория

Определение общего числа рецессивных генов в популяциях человека . Гомозиготы, особенно по редким заболеваниям, среди детей от кровнородственных браков встречаются чаще, чем в популяции в целом. Исходя из этого, можно определить число таких рецессивных генов у каждого индивида в популяции.

Например, пусть вероятность того, что ген, случайно выбранный у индивида, идентичен по происхождению одному из двух аллелей того же локуса его брата (сестры), равна 1/2. Если один из сибсов в браке брат-сестра несет ген, который в гомозиготном состоянии вызывает рецессивное заболевание, то другой сибс имеет этот ген с вероятностью 1/2, а риск заболевания для каждого ребенка этой пары равен 1/4. Следовательно, вероятность того, что хотя бы один ребенок от этого брака окажется больным, равна l–(3/4) s , где s- число детей в браке. Таким образом, путем анализа частоты рецессивных болезней в потомстве некоторого числа браков между братьями и сестрами (при условии, что отбор по каким-либо другим признакам отсутствует) можно определить среднее число особей в популяции, имеющих этот рецессивный ген. Те же самые рассуждения справедливы для браков отец-дочь. Однако браки между столь близкими родственниками встречаются крайне редко и запрещены законом. Кроме того, индивидов, вступающих в по-

350 6. Популяционная генетика

Интуитивные предпосылки: наш груз мутаций. Известного генетика Г. Мёллера с юных лет занимала мысль о том, что для человека как вида существует опасность биологического вырождения. Он считал, что рано или поздно человечество погрузится в пучину страданий от болезней и умственных расстройств.

В начале века эти опасения разделяли многие ученые; именно они явились причиной появления работ Ф. Гальтона и евгенического движения.

Аргументы Мёллера были подробно изложены в его статье «Наш груз мутаций» (1950) . Наиболее важные положения этой статьи можно сформулировать следующим образом:

а) большинство зигот человека в результате мутаций погибает или утрачивает способность к делению;

б) общая скорость мутирования на индивид, т.е. общее число новых мутаций, содержащихся в тех двух зародышевых клетках, от которых он происходит, составляет одну мутацию на 2-10 зародышевых клеток;

в) каждый индивид гетерозиготен по нескольким генам, летальным в гомозиготном состоянии; эти гены обычно даже в гетерозиготном состоянии оказывают вредное действие;

г) из-за ослабления интенсивности естественного отбора число вредных генов в популяциях человека угрожающе растет; их частота может превысить критический уровень, после чего генетическая система человека разрушится и человек как вид исчезнет;

д) эта опасность обостряется в связи с увеличением воздействия ионизирующей радиации;

е) необходимо противостоять опасным тенденциям путем искусственной регуляции размножения человека.

С тех пор как Мёллер сформулировал эти положения, наши знания о генетике человека пополнились и на некоторые из поставленных им вопросов мы получили довольно точный ответ . Выделим один из них, а именно утверждение, что каждый человек гетерозиготен по нескольким генам, летальным в гомозиготном и неблагоприятным даже в гетерозиготном состоянии.

Влияние изменчивости на приспособленность. Более формализованная и рациональная концепция была разработана Холдейном в нескольких статьях, особенно в одной, названной «Влияние изменчивости на приспособленность» . Холдейн определил приспособленность генотипа как среднее число потомков, оставляемое особью этого генотипа, и отметил, что средняя приспособленность вида почти всегда близка к единице, так как в противном случае размер популяции будет очень быстро увеличиваться.

Однако у любого вида приспособленность некоторых генотипов ниже 1 и падает до нуля в случае летальных генов и генов, вызывающих полную стерильность. Следовательно, приспособленность «стандартного» генотипа, не содержащего неблагоприятных генов, должна превышать единицу.

Совершенно ясно, что в состоянии равновесия гены с вредным эффектом отметаются естественным отбором точно с такой же скоростью, с какой они возникают в результате мутирования. Летален ли ген или почти безвреден, значения не имеет. В первом случае отбором отметается каждая особь, имеющая такой ген, или, если этот ген рецессивный, каждая особь, гомозиготная по этому гену. Во втором случае жизнеспособность или плодовитость несущих данный ген особей может уменьшиться только на одну тысячную. Однако в обоих случаях падение приспособленности вида зависит только от скорости мутирования, а не от влияния гена на приспособленность несущей его особи.

Внимательный читатель, возможно, уже понял, что это утверждение является обобщением аргументов Холдейна, обосновывающих косвенный метод оценки частоты мутирования у человека (разд. 5.1.3.1). Проведя предварительный анализ общей скорости мутирования у дрозофилы, Холдейн продолжает: «Это та цена, которую вид платит за изменчивость, являющуюся, вероятно, необходимым условием эволюции».

6. Популяционная генетика 351

В более поздней работе Холдейн оценил, насколько должна уменьшиться приспособленность, чтобы в ходе эволюции в результате действия естественного отбора произошло замещение адаптивного гена.

Концепция генетического груза была использована для оценки мутирования в популяциях человека Мортоном в его работе: «Определение мутационного груза у человека на основе данных по кровнородственным бракам» .

Определение генетического груза . Мортон, Кроу и Мёллер различают общий генетический груз, обусловленный вредными мутациями, присутствующими в геноме человека, и выявляемый (expressed) генетический груз; и тот и другой выражаются в летальных эквивалентах. Летальный эквивалент - это такое число мутаций, которое, будучи распределено среди нескольких особей, в среднем приводит к одному летальному исходу по генетическим причинам. Например, летальному эквиваленту соответствует одна летальная мутация, которая обусловливает гибель особи во всех случаях, или две мутации, каждая из которых приводит к гибели в 50% случаев. Общий груз на гамету определяется как среднее число летальных эквивалентов на такую зиготу, которая образуется путем удвоения всех хромосом гаметы. Выявляемый груз на гамету - это среднее число летальных эквивалентов, которое проявилось бы в том случае, если бы эта гамета образовала зиготу при соединении с другой гаметой в соответствии с системой скрещивания, преобладающей в данной популяции.

Общий генетический груз можно оценить следующим образом. Рассмотрим один генный локус. Вероятность выживания данной зиготы, несмотря на вредный эффект мутаций по этому локусу, равна

Здесь s = вероятность гибели зиготы, гомозиготной по данной мутации; й-степень доминантности этой мутации (h = 0, если ген полностью рецессивен, h = 1, если ген приводит к гибели в гомозиготном и гетерозиготном состоянии с одинаковой частотой); F-коэффициент инбридинга.

Второе допущение предполагает независимое действие генетических и средовых причин, приводящих к гибели. При этом условии доля выживших зигот оценивается следующим образом:

Здесь Xj - вероятность гибели в результате влияния какого-либо фактора среды. Произведение включает все х, и q s (частоты вредных мутаций). Предполагается, что число этих мутаций и число факторов среды x t велико, а отдельные значения вероятностей малы. Поэтому это выражение можно аппроксимировать следующим образом:

Это в свою очередь аппроксимируется как

S = e - (" 4+BF) или - In S = А + BF, (6.16) где

Суммирование производится по всем факторам среды и соответственно по всем локусам с мутантными аллелями.

В случайно скрещивающейся популяции (F = 0) выявляемый генетический груз вместе со средовым грузом равен А. Величина В, с другой стороны, измеряет скрытый генетический груз, который проявляется только в случае полной гомозиготности (F = 1). Общий генетический груз равен qs, что соответствует сумме В и генетического компонента А и, следовательно, является промежуточной величиной между В и В + А.

В и А можно оценить, используя взвешенные коэффициенты регрессии lns (s – доля выживающих особей) на F. Учитывая низкую степень инбридинга, наблюдающуюся обычно в популяциях человека, и низкую смертность в потомстве родителей, не связанных кровным родством, в качестве удовлетворительной аппроксимации используется следующая упрощенная формула:

S= 1-A-BF (6.17)

352 6. Популяционная генетика

Вычисления производятся следующим образом:

S 1 = 1 - A, S 2 = 1 - А - FB, S 1 - S 2 = BF;

где S 1 - число выживающих потомков некровнородственных браков, a S 2 - число выживающих потомков в кровнородственных браках. Число летальных эквивалентов определяется как разность между числом мертворожденных и умерших до достижения половой зрелости детей от кровнородственных и некровнородственных браков.

Пример. В работе Мёллера, Кроу и Мортона для предварительной оценки величин А и В использованы некоторые данные по населению Франции (табл. 6.19). Вычисленная для мертворождений и гибели в детстве и юности (до достижения репродуктивного возраста) оценка В находилась в интервале между 1,5 и 2,5; величина А + В была немногим выше. Отношение В/А, которое будет играть важную роль в последующем изложении, варьирует от 15,06 до 24,41. Это означает, что в среднем гамета несет такое число неблагоприятных генов, которое при распределении их между отдельными индивидами и переходе в гомозиготное состояние приведет к гибели до достижения репродуктивного возраста 1,5-2,5 человека. Общий генетический груз составляет 1,5-2,5 летального эквивалента на гамету; 3-5 летальных эквивалентов на зиготу. В этом расчете не учитывались спонтанные аборты и гибель во взрослом возрасте (например, в течение репродуктивного периода). Следовательно, при таком подходе оценка генетического груза получается заниженной. Вероятно, каждый человек гетерозиготен по нескольким мутациям, которые в гомозиготном состоянии оказывают неблагоприятное действие. Авторы осторожно замечают, что разница между кровнородственными и некровнородственными браками может отчасти объясняться причинами небиологического характера. Путем прямого опроса определялся только исход беременности в кровнородственных браках; возможно, что в повышенную смертность детей от кровнородственных браков вносят вклад также социальноэкономические различия между городским и сельским населением. Позднее мы увидим, что это предостережение вполне оправдывается.

Оценка выявляемого генетического груза. Следующим пунктом в рассуждениях авторов был вывод, что те же самые гены могут оказывать неблагоприятное воздействие даже в гетерозиготном состоянии, т.е. что их «доминантность» h больше 0. Согласно формуле 6.15, вероятность элиминации данного мутанта в условиях естественной системы скрещивания равна приблизительно zxs, где z = F + q + h (обозначения те же, что и выше). Можно показать, что число выявляемых летальных эквивалентов равно произведению общего числа летальных эквивалентов на гармоническую среднюю величин z для отдельных мутантов. Сведения, необходимые для определения h у человека отсутствовали, поэтому были использованы данные, полученные на дрозофиле. На их основе для 16 аутосомных леталей рассчитаны значения h со средней, равной 0,04. Учитывая, что мутации с более вредным эффектом в природных популяциях должны встречаться реже, и предполагая, что в основном вредное влияние производится гетерозиготами (из-за их более высокой частоты), оценка гармонической средней z для всех вредных генов составляет 0,02.

6. Популяционная генетика 353

При общем числе летальных эквивалентов на гамету, равном 1,5-2,5, это соответствует 3-5% выявляемой летальности на гамету или 6-10% на зиготу.

Оценка общей скорости мутирования для неблагоприятных мутаций. Как уже отмечалось, Холдейн (1935) постулировал существование генетического равновесия между отбором и мутационным процессом. В течение достаточно долгого времени в каждом поколении число вновь возникающих мутаций должно равняться числу вредных аллелей, теряющихся из популяции вследствие их летальности. Отсюда скорость мутирования была также оценена как 0,03 0,05 на гамету на поколение. Авторы предположили, что от 1/2 до 2/3 реального генетического груза невозможно обнаружить путем анализа мертворождений и младенческой смертности (например, невозможно выявить гибель ранних эмбрионов). Принимая это во внимание, была получена оценка общей скорости мутирования, равная 0,06-0,15 на гамету . Эта величина согласуется с оценкой, приводимой Мёллером в его работе «Наш груз мутаций» . Однако читатель не должен забывать, что эта оценка основывается на двух допущениях:

1) более высокая частота мертворождений и неонатальная смертность в потомстве кровнородственных браков по сравнению с некровнородственными (проанализированная в упоминавшейся выше работе и ведущая к высокому значению В/А) действительно являются биологическим следствием кровного родства;

2) летальные и вредные гены и в гетерозиготном состоянии уменьшают приспособленность их носителей.

Критика выводов, полученных на основе теории генетического груза, касается в основном этих двух предположений.

Влияние концепции генетического груза на развитие популяционной генетики человека. Каждый человек гетерозиготен по нескольким генам, которые не только могут привести к генетически детерминированной гибели (особенно в потомстве кровнородственных браков), но неблагоприятны даже в гетерозиготном состоянии. В популяции с высокой скоростью происходит постоянное возникновение новых мутаций, имеющих вредное действие. Можно сказать, что каждый человек менее здоров, чем в том случае, если бы он был свободен от этих мутаций.

Концепция генетического груза оказала большое влияние на теоретическое мышление и планирование исследований в области популяционной генетики человека. Отчасти это произошло благодаря присущей данной теории привлекательности, поскольку исследования в этом направлении обещали дать общее представление о проблемах, определяющих будущее нашего вида. Вероятно, большую роль в успехе концепции сыграла также научная репутация разработавшей ее группы ученых: лауреата Нобелевской премии Мёллера, оставившего изучение дрозофилы ради того, чтобы внести свой вклад в спасение человечества; известного популяционного генетика Кроу, чье участие гарантировало надежность подхода, и Мортона, выдающегося молодого ученого с блестящим будущим.

Дискуссии и противоречия по поводу концепции генетического груза. Концепция генетического груза широко обсуждалась популяционными генетиками . С одной стороны, было установлено, что сравнение потомства кровнородственных и некровнородственных браков может внести вклад в решение вопроса о том, что вносит больший вклад в генетический груз человека - неблагоприятные мутации («мутационный груз») или сбалансированный полиморфизм, обусловленный преимуществом гетерозигот («сегрегационный груз») . С другой стороны, показано, что в некоторых случаях применение концепции генетического груза приводит к абсурдным выводам . В настоящее время многие генетики разделяют мнение о том, что пользоваться этой концепцией следует с осторожностью. Современная, несколько более реалистическая версия изложена в работе .

Исследованиями С.С. Четверикова, Н.В. Тимофеева-Ресовского, Н.П. Дубинина, В.Г. Добжанского в тридцатых годах было показано широкое распространение в природе летальных мутаций, что представляло собой открытие феномена генетического груза. Генетический груз можно определить как относительное снижение жизнеспособности особей в популяции по сравнению с особями с оптимальным генотипом.

Человек подчиняется всем тем же законам мутационной и популяционной генетики, что и все другие организмы. Для него также характерен генетический груз. Об этом говорят факты широкого распределения у человека врожденных наследственных заболеваний. Среди них много заболеваний, обусловленных наличием рецессивных генов. В этом случае больной ребенок рождается от внешне здоровых родителей. По подсчетам имеется около 100 разных наследственных болезней, которые в каждом поколении поражают около 4% новорожденных. Объем генетического груза и его природу у человека изучают путем анализа последствий от родственных браков. Потомки от брака родственников испытывают на себе влияние генетического груза в виде высокого процента мертворождений и высокой смертности до года и выше. Так, по наблюдениям, проведенным во Франции (Сэттер В., 1958), мертворожденные в родственных браках составляют от 26 до 50 на 1000 рожденных, тогда как у не родственников – от 19 до 21 на 1000 рожденных. Генетический груз понимается не только как летальные мутации, переходящие в гомозиготное состояние, но и весь спектр мутаций, понижающий адаптивные свойства особей. В популяции различают генетический груз трех видов: мутационный, сбалансированный, субституционный (переходный).

Мутационный груз возникает за счет повторных мутаций. Его объем определяется частотой мутаций во всех локусах, дающих отрицательные изменения.

Сбалансированный груз имеет место тогда, когда отбор в разных направлениях действует на гомозиготы и гетерозиготы (пример с HbS ).

Субституционный груз возникает при изменениях в условиях среды, когда аллель, ранее обеспечивающий адаптивную норму, становится отрицательным. В этих условиях частоты обеих аллелей – старого, потерявшего приспособительное значение, и нового – еще достаточно велики, это вызывает полиморфизм и заметное проявление генетического груза за счет старого аллеля.

Проблема генетического груза у человека имеет большое значение для современной медицины, т.к. наследственные заболевания приобретают все больший удельный вес в отягощении человечества болезнями. Знания генетики наследственных болезней, степени насыщенности ими популяций, географии патологических генов необходимы для практической медицины. Эти проблемы исключительно важны для антропологии, для понимания будущей биологической эволюции человека. Вопрос о генетическом грузе у человека приобретает особое значение в связи с проблемами защиты окружающей среды от загрязнений.

Генетическая гибкость (или пластичность) популяций достигается за счет мутационного процесса и комбинативной изменчивости. И хотя эволюция зависит от постоянного наличия генетической измен­чивости, одно из ее последствий - это появление в популяциях слабо адаптированных особей, в результате чего приспособленность попу­ляций всегда оказывается ниже той, которая характерна для оптимально приспособленных организмов. Это снижение средней приспособленности популяции за счет особей, приспособленность которых ниже оптимальной, называют генетическим грузом. Как писал из­вестный английский генетик Дж. Холдейн, характеризуя генетиче­ский груз: "Это та цена, которую вынуждена платить популяция за право эволюционировать". Он был первым, кто привлек внимание исследователей к существованию генетического груза, а сам термин "генетический груз" ввел в 40-х годах XX века Г. Миллер.

Генетический груз в его широком смысле - это всякое снижение (действительное или потенциальное) приспособленности популяции в силу генетической изменчивости. Дать количественную оценку гене­тического груза, определить его подлинное влияние на популяционную приспособленность - сложная задача. По предложению Ф. Г. Добжанского (1965) носителями генетического груза считаются индивидуумы, приспособленность которых более чем на два стан­дартных отклонения (-2а) ниже средней приспособленности гетерозигот.

Принято выделять три вида генетического груза: мутационный, субстиционный (переходный) и сбалансированный. Общий генетиче­ский груз слагается из этих трех видов груза. Мутационный груз - это та доля общего генетического груза, которая возникает за счет му­таций. Однако, поскольку большинство мутаций носят вредный ха­рактер, то естественный отбор направлен против таких аллелей и час­тота их невелика. Они поддерживаются в популяциях в основном благодаря вновь возникающим мутациям и гетерозиготным носителям.

Генетический груз, возникающий при динамическом изменении частот генов в популяции в процессе замены одного аллеля другим, называется субстиционный (или переходным) грузом. Такое заме­щение аллелей обычно происходит в ответ на какое-либо изменение в условиях среды, когда ранее неблагоприятные аллели становятся бла­гоприятными, и, наоборот, (примером может быть явление индустри­ального механизма бабочек в экологически неблагополучных рай­онах). При этом частота одного аллеля уменьшается по мере увеличе­ния частоты другого.

Сбалансированный (устойчивый) полиморфизм возникает, ко­гда многие признаки поддерживаются на относительно постоянном уровне за счет уравновешивающего отбора. При этом благодаря сбалансированному (уравновешивающему) отбору, действующему в про­тивоположных направлениях в популяциях сохраняются два или больше аллея ей какого-либо локуса, а соответственно и разные гено­тип и фенотипы. Примером может служить серповидноклеточность. Здесь отбор направлен против мутантного аллеля, находящегося в гомозиготном состоянии, но в то же время действует в пользу гетерозигот, сохраняя его. Состояние сбалансированного груза может быть достигнуто в сле­дующих ситуациях: 1) отбор благоприятствует данному аллелю на одной стадии онтогенеза и направлен против него на другой; 2) отбор благоприятствует сохранению аллеля у особей одного пола и действу­ет против - у особей другого пола; 3) в пределах одного аллеля разные генотипы дают возможность организмам использовать разные экологические ниши, что снижает конкуренцию и, как следствие, ослабля­ется элиминация; 4) в субпопуляциях, занимающих разные места обитания, отбор благоприятствует разным аллелям; 5) отбор благо­приятствует сохранению аллеля пока он редко встречается и направ­лен против него, когда он встречается часто.

Предпринималось много попыток оценить реальный генетический груз в популяциях человека, однако, оказалось, что это очень сложная задача. Косвенно о нем можно судить по уровню пренатальной смертности и рождению детей с теми или иными формами аномалий развития, особенно от родителей, состоящих в инбредных браках, а еще более – инцестных.

Генетическая гибкость (или пластичность) популяций достигается за счет мутационного процесса и комбинативной изменчивости. И хотя эволюция зависит от постоянного наличия генетической изменчивости, одно из ее последствий - это появление в популяциях слабо адаптированных особей, в результате чего приспособленность популяций всегда оказывается ниже той, которая характерна для оптимально приспособленных организмов. Это снижение средней приспособленности популяции за счет особей, приспособленность которых ниже оптимальной, называют генетическим грузом. Как писал известный английский генетик Дж. Холдейн, характеризуя генетический груз: "Это та цена, которую вынуждена платить популяция за право эволюционировать". Он был первым, кто привлек внимание исследователей к существованию генетического груза, а сам термин "генетический груз" ввел в 40-х годах XX века Г. Миллер.

Генетический груз в его широком смысле - это всякое снижение (действительное или потенциальное) приспособленности популяции в силу генетической изменчивости. Дать количественную оценку генетического груза, определить его подлинное влияние на популяционную приспособленность - сложная задача. По предложению Ф. Г. Добжанского (1965) носителями генетического груза считаются индивидуумы, приспособленность которых более чем на два стандартных отклонения (-2а) ниже средней приспособленности гетерозигот.

Генетический груз -- накопление летальных и сублетальных отрицательных мутаций, вызывающих при переходе в гомозиготное состояние выраженное снижение жизнеспособности особей, или их гибель.

«Вырождение» -- наблюдаемое при близкородственном скрещивании ухудшение фенотипических характеристик потомства.

В более строгом смысле генетический груз в популяционной генетике -- это выражение уменьшения селективной ценности для популяции по сравнению с той, которую имела бы популяция, если бы все индивидуальные организмы соответствовали бы наиболее благоприятному генотипу. Обычно выражается в средней приспособленности по сравнению с максимальной приспособленностью.

Частью генетического груза является мутационный груз. Генетический груз рассматривается, как мера неприспособленности популяции к условиям окружающей среды. Он оценивается по различию приспособленности реальной популяции -- по отношению к приспособленности воображаемой, максимально приспособленной популяции. Значение генетического груза обычно находится в интервале 0 < L < 1, где 0 -- отсутствие генетического груза.

Математическое описание:

Рассмотрим ген с аллелями, которые имеют среднюю приспособленность и частоту аллелей, соответственно. Если мы не учитываем зависящую от частоты аллелей приспособленность, генетический груз () может быть рассчитан по формуле:

где - максимальная величина приспособленности и - средняя приспособленность, которая рассчитывается как среднее из всех приспособленностей, умноженных на частоту соответствующего аллеля

где аллель - и характеризуется частотой и приспособленностью и, соответственно.

Если, то (1) упрощается до

Примерами генетического груза в человеческих популяциях являются аллели мутантных форм гемоглобина -- Гемоглобина С и Гемоглобина S.

Принято выделять три вида генетического груза: мутационный, субстиционный (переходный) и сбалансированный. Общий генетический груз слагается из этих трех видов груза. Мутационный груз - это та доля общего генетического груза, которая возникает за счет мутаций. Однако, поскольку большинство мутаций носят вредный характер, то естественный отбор направлен против таких аллелей и частота их невелика. Они поддерживаются в популяциях в основном благодаря вновь возникающим мутациям и гетерозиготным носителям.

Генетический груз, возникающий при динамическом изменении частот генов в популяции в процессе замены одного аллеля другим, называется субстиционный (или переходным) грузом. Такое замещение аллелей обычно происходит в ответ на какое-либо изменение в условиях среды, когда ранее неблагоприятные аллели становятся благоприятными, и, наоборот, (примером может быть явление индустриального механизма бабочек в экологически неблагополучных районах). При этом частота одного аллеля уменьшается по мере увеличения частоты другого.

Сбалансированный (устойчивый) полиморфизм возникает, когда многие признаки поддерживаются на относительно постоянном уровне за счет уравновешивающего отбора. При этом благодаря сбалансированному (уравновешивающему) отбору, действующему в противоположных направлениях в популяциях сохраняются два или больше аллея ей какого-либо локуса, а соответственно и разные генотип и фенотипы. Примером может служить серповидноклеточность. Здесь отбор направлен против мутантного аллеля, находящегося в гомозиготном состоянии, но в то же время действует в пользу гетерозигот, сохраняя его. Состояние сбалансированного груза может быть достигнуто в следующих ситуациях: 1) отбор благоприятствует данному аллелю на одной стадии онтогенеза и направлен против него на другой; 2) отбор благоприятствует сохранению аллеля у особей одного пола и действует против - у особей другого пола; 3) в пределах одного аллеля разные генотипы дают возможность организмам использовать разные экологические ниши, что снижает конкуренцию и, как следствие, ослабляется элиминация; 4) в субпопуляциях, занимающих разные места обитания, отбор благоприятствует разным аллелям; 5) отбор благоприятствует сохранению аллеля пока он редко встречается и направлен против него, когда он встречается часто.

Предпринималось много попыток оценить реальный генетический груз в популяциях человека, однако, оказалось, что это очень сложная задача. Косвенно о нем можно судить по уровню пренатальной смертности и рождению детей с теми или иными формами аномалий развития, особенно от родителей, состоящих в инбредных браках, а еще более - инцестных.