2017 Nobel Fizyoloji veya T?p ?d?l?, gece ve g?nd?z?n de?i?mesiyle ili?kili biyolojik s?re?lerin d?ng?sel dalgalanmalar?n? kontrol eden h?cre i?i bir mekanizma olan biyolojik saatin i?leyi?ini belirleyen genlerin ke?fi nedeniyle verildi. G?nl?k ya?amda veya siyanobakterilerden y?ksek hayvanlara kadar t?m canl? organizmalar?n do?as?nda vard?r.

Tabii ki, d?nya ?ap?nda bu kadar tan?nan herhangi bir bilimsel sonu?, ?nc?llerinin ba?ar?lar?na dayanmaktad?r. Biyolojik saat fikri ilk olarak 17. y?zy?lda Frans?z g?kbilimci Jean Jacques de Meran'?n bitki yapraklar?n?n hareketinin g?nl?k ritminin karanl?kta bile kaybolmad???n? ke?fetmesiyle ortaya ??kt?: kesinlikle "programlanm??t?r" ve ?evrenin eylemiyle belirlenir.

Bu andan itibaren biyolojik saat olgusunun incelenmesi ba?lad?. Neredeyse t?m canl? organizmalar?n g?nl?k veya g?nl?k bir periyotta d?ng?sel s?re?lerden ge?ti?i ortaya ??kt?. Ve ana d?? senkronizasyon fakt?r?n?n (gece ve g?nd?z de?i?imi) yoklu?unda bile, organizmalar g?nl?k bir ritme g?re ya?amaya devam ederler, ancak bu ritmin periyodu g?n?n uzunlu?undan daha uzun veya daha k?sa olabilir. bireysel ?zellikler.

Biyolojik saatin genetik temeli ilk olarak 1970'li y?llarda meyve sine?inde Per (adet d?nemi) geninin ke?fedilmesiyle at?lm??t?r. Bu ke?fin yazarlar? Seymour Benzer ve California Teknoloji Enstit?s?'nden ??rencisi Ronald Konopka, kimyasal mutajenez kullan?larak elde edilen y?zlerce laboratuvar sinek dizisiyle ?al??arak b?y?k ?l?ekli bir deney ger?ekle?tirdiler. Bilim adamlar?, ayn? ayd?nlatma periyoduyla baz? sineklerde sirkadiyen uyku ve uyan?kl?k ritmi periyodunun ya normal g?nden ?nemli ?l??de k?sald???n? (19 saat) ya da daha uzun (28 saat) oldu?unu fark ettiler; ayr?ca tamamen e? zamanl? olmayan bir d?ng?ye sahip “aritmikler” ke?fedildi. Meyve sineklerinde g?nl?k ritmi kontrol eden genleri belirleme giri?iminde bulunan bilim insanlar?, bu ritimdeki bozukluklar?n bilinmeyen bir gen veya gen grubundaki mutasyonlarla ili?kili oldu?unu g?sterdi.

B?ylece, gelece?in Nobel ?d?l? sahipleri Hall, Rosbash ve Young, uyku ve uyan?kl?k d?nemlerinde genetik olarak belirlenmi? de?i?ikliklere sahip sinek soylar?n? zaten ellerinin alt?nda tutuyorlard?. 1984 y?l?nda bu bilim insanlar? istenen Per genini izole edip s?ralad?lar ve kodlad??? protein seviyesinin g?nl?k olarak de?i?ti?ini, geceleri zirveye ??kt???n? ve g?nd?zleri azald???n? buldular.

Bu ke?if, amac? sirkadiyen ritim mekanizmalar?n?n neden bu ?ekilde ?al??t???n? ve sirkadiyen periyodun neden bireyler aras?nda farkl?l?k g?sterebildi?ini ancak ayn? zamanda d?? etkilere diren?li oldu?unu anlamak olan ara?t?rmaya yeni bir ivme kazand?rd?. s?cakl?k gibi fakt?rler (Pittendrich, 1960). Bu nedenle, siyanobakteriler (mavi-ye?il algler) ?zerinde yap?lan ?al??malar, s?cakl?ktaki 10 ?С'lik bir art??la, d?ng?sel metabolik s?re?lerinin g?nl?k periyodunun yaln?zca% 10-15 oran?nda de?i?ti?ini, oysa kimyasal kinetik yasalar?na g?re bu de?i?imin oldu?unu g?sterdi. neredeyse s?rayla daha b?y?k olmal?! T?m biyokimyasal reaksiyonlar?n kimyasal kinetik kurallar?na uymas? gerekti?inden, bu ger?ek ger?ek bir zorluk haline geldi.

Bilim adamlar? art?k g?nl?k d?ng?n?n birden fazla gen taraf?ndan belirlenmesi nedeniyle d?ng?sel s?re?lerin ritminin olduk?a sabit kald??? konusunda hemfikir. 1994 y?l?nda Young, Drosophila'da PER protein seviyelerinin geri bildirim d?zenlemesinde yer alan bir proteini kodlayan Tim genini ke?fetti. S?cakl?k artt?k?a sirkadiyen d?ng?n?n olu?umunda rol oynayan proteinlerin yan? s?ra bunu engelleyen di?er proteinlerin de ?retimi artar, b?ylece biyolojik saatin i?leyi?i bozulmaz.

Memelilerde, mekanizmas? geri bildirim ilkesine g?re ?al??an Bmal1, Clock, Cry1-2, Per1-3 olmak ?zere b?t?n bir sirkadiyen gen ailesi ke?fedildi. BMAL1 ve CLOCK proteinleri Per ve Cry genlerini aktive ederek PER ve CRY proteinlerinin sentezini sa?lar. Bu proteinler bolla?t???nda BMAL1 ve CLOCK'un aktivitesini bask?lamaya ba?larlar, b?ylece sentezleri azal?r. PER ve CRY proteinlerinin miktar? belli bir seviyeye d??t???nde BMAL1 ve CLOCK tekrar aktive olur. D?ng? devam ediyor

Sirkadiyen ritimlerin temel mekanizmalar? art?k yeterince ara?t?r?lm?? olsa da bir?ok ayr?nt? a??klanamam??t?r. Bu nedenle, bir organizmada birka? "saatin" ayn? anda nas?l bir arada var olabilece?i a??k de?ildir: farkl? d?nemlerde meydana gelen s?re?ler nas?l ger?ekle?tirilir? ?rne?in insanlar?n kapal? alanda veya ma?arada ya?ad??? deneylerde, gece ve g?nd?z?n de?i?imi hakk?nda bilgi al?nmadan, v?cut ?s?s?, steroid hormonlar?n?n salg?lanmas? ve di?er fizyolojik parametreler yakla??k 25 saatlik bir periyotla d?ng?leniyor. uyku ve uyan?kl?k s?releri 15 ile 60 saat aras?nda de?i?ebilmektedir (Wever, 1975).

Sirkadiyen ritimlerin incelenmesi ayn? zamanda v?cudun i?leyi?ini anlamak i?in de ?nemlidir. a??r? ko?ullar?rne?in kutupsal g?nd?z ve gece ko?ullar?nda sirkadiyen ritimlerin do?al senkronizasyon fakt?rlerinin i?lemedi?i Kuzey Kutbu'nda. Bu t?r ko?ullarda uzun s?re kal?nd???nda, ki?inin bir dizi i?levin sirkadiyen ritminin ?nemli ?l??de de?i?ti?ine dair ikna edici kan?tlar vard?r (Moshkin, 1984). Art?k bu fakt?r?n insan sa?l??? ?zerinde belirgin etkileri olabilece?inin ve sirkadiyen ritimlerin molek?ler temeline ili?kin bilginin, kutup ko?ullar?nda ?al???rken "faydal?" olacak gen varyantlar?n?n belirlenmesine yard?mc? olmas? gerekti?inin fark?nday?z.

Ancak biyoritimler hakk?ndaki bilgi yaln?zca kutup ka?ifleri i?in ?nemli de?ildir. Sirkadiyen ritimler metabolik s?re?lerimizi, ba????kl?k sisteminin i?leyi?ini ve iltihaplanma s?recini etkiler. tansiyon, v?cut ?s?s?, beyin fonksiyonu ve ?ok daha fazlas?. Baz? ila?lar?n etkinli?i ve yan etkileri g?n?n saatine ba?l?d?r. ?? ve d?? “saatler” aras?nda zorunlu bir tutars?zl?k varsa (?rne?in, uzun mesafeli bir u?u? veya gece vardiyas?nda ?al??ma nedeniyle), gastrointestinal sistem bozukluklar?ndan v?cudun ?e?itli i?lev bozukluklar? g?zlemlenebilir. kardiyovask?ler sistem depresyona yol a?ar ve bu da kansere yakalanma riskini art?r?r.

Edebiyat

PITENDRIGH C.S. Sirkadiyen ritimler ve ya?am sistemlerinin sirkadiyen organizasyonu. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1960;25:159-84.

Wever, R. (1975). "?nsan?n sirkadiyen ?oklu sal?n?m sistemi." Uluslararas? J Chronobiol. 3(1): 19–55.

Moshkin M.P. Do?all???n etkisi ???k modu Kutup ka?iflerinin bioritimleri ?zerine // ?nsan Fizyolojisi. 1984, 10(1): 126-129.

Haz?rlayan: Tatyana Morozova

Bitkilerden geli?mi? memelilere kadar d?nyadaki t?m canl?lar g?nl?k ritimlere uyar. G?n?n saatine ba?l? olarak ki?inin fizyolojik durumu, entelekt?el yetenekleri ve hatta ruh hali d?ng?sel olarak de?i?ir. Bilim adamlar?, kandaki hormon konsantrasyonlar?ndaki dalgalanmalar?n sorumlu oldu?unu kan?tlad?lar. Son y?llarda biyoritmler ve kronobiyoloji biliminde g?nl?k hormonal d?ng?lerin olu?um mekanizmas?n? belirlemek i?in ?ok ?ey yap?ld?. Bilim adamlar? beyinde bir "sirkadiyen merkez" ke?fettiler ve i?inde sa?l???n biyolojik ritimlerinin "saat genleri" olarak adland?r?lanlar? ke?fettiler.

KRONB?YOLOJ? - ORGAN?ZMANIN DEVRE R?TMLER? HAKKINDA B?L?M

1632'de ?ngiliz do?a bilimci John Wren, "Bitkisel ?nceleme" adl? eserinde, Aristoteles'in terminolojisini takip ederek "mizahlar" (lat. mizah- s?v?). Wren'e g?re doku s?v?s?n?n her "gelgiti" alt? saat s?rd?. Humoral d?ng? ak?am saat dokuzda ilk humoral safran?n - "?ukur" (Yunanca. chole- safra) ve sabah ??e kadar s?rd?. Sonra kara safra a?amas? geldi - “melankoli” (Yunanca. Melas- siyah, chole- safra), ard?ndan balgam - "balgam" (Yunanca. balgam- mukus, balgam) ve son olarak d?rd?nc? mizah - kan.

Elbette mizahlar? g?n?m?zde bilinen fizyolojik s?v?lar ve doku salg?lar?yla ili?kilendirmek m?mk?n de?ildir. Modern t?p bilimi, fizyoloji ile mistik mizah aras?nda herhangi bir ba?lant? kabul etmemektedir. Ve yine de ruh halindeki, entelekt?el yeteneklerdeki ve fiziksel durum tamamen bilimsel bir temele sahiptir. V?cudun g?nl?k ritimlerini inceleyen bilime kronobiyoloji (Yunanca. kronos- zaman). Temel kavramlar?, 1980'lerin ba??nda Nobel ?d?l?'ne aday g?sterilen se?kin Alman ve Amerikal? bilim adamlar? Profes?rler Jurgen Aschoff ve Colin Pittendrig taraf?ndan form?le edildi. Ancak ne yaz?k ki hi?bir zaman en y?ksek bilimsel ?d?l? almad?lar.

Kronobiyolojinin ana kavram?, s?resi periyodik olan g?nl?k d?ng?lerdir - yakla??k (enlem. yakla??k) g?n (lat. ?l?r). Bu nedenle de?i?en g?nl?k d?ng?lere sirkadiyen ritimler denir. Bu ritimler, ayd?nlatman?n d?ng?sel de?i?imiyle, yani D?nya'n?n kendi ekseni etraf?nda d?nmesiyle do?rudan ili?kilidir. D?nyadaki t?m canl?lar bunlara sahiptir: bitkiler, mikroorganizmalar, omurgas?zlar ve omurgal?lardan, y?ksek memelilere ve insanlara kadar.

Her birimiz sirkadiyen uyku-uyan?kl?k d?ng?s?ne a?inay?z. 1959'da Aschoff, Pittendrig'in "Aschoff kural?" ad?n? vermeyi ?nerdi?i bir model ke?fetti. Bu isimle kronobiyolojiye ve bilim tarihine girmi?tir. Kural ??yle diyor: "Gece hayvanlar?, s?rekli ???kla daha uzun bir aktif d?neme (uyan?kl?k) sahipken, g?nd?z hayvanlar?, s?rekli karanl?kta daha uzun bir uyan?kl?k d?nemine sahiptir." Aschoff'un daha sonra ortaya koydu?u gibi, insanlar?n veya hayvanlar?n karanl?kta uzun s?reli izolasyonu sonucunda uyan?kl?k evresinin s?resindeki art??a ba?l? olarak uyan?kl?k-uyku d?ng?s? uzuyor. Aschoff kural?ndan, v?cudun g?nl?k dalgalanmalar?n? belirleyen ?eyin ???k oldu?u sonucu ??k?yor.

HORMONLAR VE B?OR?T?MLER

Sirkadiyen g?n (uyan?kl?k) s?ras?nda fizyolojimiz temel olarak birikenleri i?lemek ?zere yap?land?r?lm??t?r. besinler Aktif g?nl?k ya?am i?in enerji almak. Tam tersine sirkadiyen gece boyunca besinler birikir, doku restorasyonu ve “onar?m” meydana gelir. Metabolik h?zdaki bu de?i?ikliklerin endokrin sistem yani hormonlar taraf?ndan d?zenlendi?i ortaya ??kt?. Endokrin mekanizmas?n?n sirkadiyen d?ng?leri kontrol etme ?ekli Wren'in humoral teorisiyle pek ?ok ortak noktaya sahiptir.

Ak?am, hava kararmadan ?nce, "gece hormonu" - melatonin - ?st serebral uzant? ad? verilen epifiz bezinden kana sal?n?r. Bu inan?lmaz madde Epifiz bezi taraf?ndan yaln?zca karanl?kta ?retilir ve kanda bulunma s?resi, g?n ?????n?n s?resiyle do?ru orant?l?d?r. Baz? durumlarda ya?l?larda uykusuzluk, epifiz bezinin yetersiz melatonin salg?lamas? ile ili?kilidir. Melatonin preparatlar? genellikle uykuya yard?mc? olarak kullan?l?r.

Melatonin v?cut s?cakl???n?n d??mesine neden olur, ayr?ca uyku evrelerinin s?resini ve de?i?imini d?zenler. Ger?ek ?u ki, insan uykusu yava? dalga ve paradoksal a?amalar?n bir de?i?imidir. Yava? dalga uykusu, serebral korteksteki d???k frekansl? aktivite ile karakterize edilir. Bu, beynin tamamen dinlendi?i bir zaman olan “arka ayaklar? olmayan uyku” dur. Paradoksal uyku s?ras?nda beynin elektriksel aktivitesindeki dalgalanmalar?n s?kl??? artar ve r?ya g?r?r?z. Bu a?ama uyan?kl??a yak?nd?r ve uyan?? i?in bir “s??rama tahtas?” g?revi g?r?r. Yava? dalga ve paradoksal fazlar, zamanla melatonin konsantrasyonundaki de?i?ikliklerle birlikte gecede 4-5 kez birbirinin yerini al?r.

Hafif gecenin ba?lang?c?na di?er e?lik ediyor hormonal de?i?iklikler: B?y?me hormonu ?retimi artar ve beynin ba?ka bir uzant?s? olan hipofiz bezinin adrenokortikotropik hormon (ACTH) ?retimi azal?r. B?y?me hormonu, karaci?erde h?cre ?o?almas? ve besinlerin (glikojen) birikmesi gibi anabolik s?re?leri uyar?r. "?ocuklar uykuda b?y?r" demeleri bo?una de?il. ACTH, adrenalin ve di?er "stres hormonlar?n?n" (glukokortikoidler) adrenal korteksten kana sal?nmas?na neden olur, bu nedenle seviyesini azaltmak, g?nd?z heyecan?n? hafifletmenizi ve huzur i?inde uykuya dalman?z? sa?lar. Uykuya dalma an?nda hipofiz bezinden narkotik etkisi olan opioid hormonlar? (endorfinler ve enkefalinler) salg?lan?r. Bu nedenle uykuya dalma s?recine ho? hisler e?lik eder.

Sa?l?kl? bir v?cudun uyanmadan ?nce aktif uyan?kl??a haz?r olmas? gerekir; bu s?rada adrenal korteks sinir sistemini uyaran hormonlar - glukokortikoidler ?retmeye ba?lar. Bunlardan en aktif olan?, kan bas?nc?n?n artmas?na, kalp at?? h?z?n?n artmas?na, damar tonusunun artmas?na ve kan?n p?ht?la?mas?n?n azalmas?na yol a?an kortizold?r. Bu nedenle klinik istatistikler, akut kalp krizlerinin ve intraserebral hemorajik fel?lerin ?o?unlukla sabah?n erken saatlerinde meydana geldi?ini g?stermektedir. Art?k kanda en y?ksek konsantrasyona sabahlar? ula?abilen kan bas?nc?n? d???rerek ?l?mc?l sald?r?lar? ?nleyen ila?lar geli?tiriliyor.

Neden baz? insanlar ?afaktan ?nce kalkarken baz?lar? ??lene kadar uyumaktan ?ekinmez? Tan?nm?? "bayku?lar ve tarla ku?lar?" fenomeninin, Kaliforniya'daki Stanford ?niversitesi Uyku Ara?t?rma Merkezi'nden Jamie Zeitzer'in ?al??malar?na dayanan tamamen bilimsel bir a??klamaya sahip oldu?u ortaya ??kt?. Kandaki minimum kortizol konsantrasyonunun genellikle gece uykusunun ortas?nda olu?tu?unu ve uyanmadan ?nce zirveye ula?t???n? buldu. Erken kalkanlar i?in maksimum kortizol sal?n?m? ?o?u insandan daha erken, sabah saat 4-5'te ger?ekle?ir. Bu nedenle "tarla ku?lar?" sabahlar? daha aktiftir, ancak ak?amlar? daha ?abuk yorulurlar. Uyku hormonu melatonin gece yar?s?ndan ?ok ?nce kan dola??m?na girdi?inden genellikle erken uykulu hissetmeye ba?larlar. Gece ku?lar? i?in durum tam tersidir: melatonin daha ge?, gece yar?s?na do?ru salg?lan?r ve kortizol sal?n?m?n?n zirvesi sabah saat 7-8'e kayar. Belirtilen zaman dilimleri tamamen bireyseldir ve sabah (“tarlaku?lar?”) veya ak?am (“gece ku?lar?”) kronotiplerinin ciddiyetine ba?l? olarak de?i?ebilir.

BEY?NDE "S?RKADYEN MERKEZ?" BULUNMAKTADIR

Kandaki hormon konsantrasyonundaki g?nl?k dalgalanmalar? kontrol eden bu organ nas?l bir organd?r? Bilim insanlar? bu soruyu yan?tl?yor uzun zamand?r cevab? bulamad?k. Ancak hi?birinin “sirkadiyen merkezinin” beyinde yer almas? gerekti?inden ??phesi yoktu. Varl??? kronobiyolojinin kurucular? Aschoff ve Pittendrig taraf?ndan tahmin edilmi?ti. Fizyologlar?n dikkatini, anatomistler taraf?ndan uzun zamand?r bilinen beynin yap?s? - yukar?da bulunan suprakiazmatik ?ekirdek (lat. s?per) ?apraz (Yunanca. chiasmos) optik sinirler. Puro ?eklindedir ve ?rne?in kemirgenlerde yaln?zca 10.000 n?rondan olu?ur, bu da ?ok azd?r. Ona yak?n bir ba?ka ?ekirdek, paravetrik?ler, y?zbinlerce n?ron i?erir. Suprakiazmatik ?ekirde?in uzunlu?u da k???kt?r - yar?m milimetreden fazla de?ildir ve hacmi 0,3 mm3't?r.

1972'de iki grup Amerikal? ara?t?rmac?, ?st kiyazmatik ?ekirde?in v?cudun biyolojik saatinin kontrol merkezi oldu?unu g?stermeyi ba?ard?. Bunun i?in farelerin beyinlerindeki ?ekirde?i mikrocerrahi y?ntemle yok ettiler. Robert Moore ve Victor Eichler, suprakiazmatik ?ekirde?i ?al??mayan hayvanlarda stres hormonlar?n?n (adrenalin ve glukokortikoidler) kana d?ng?sel sal?n?m?n?n ortadan kayboldu?unu ke?fetti. Frederick Stefan ve Irwin Zucker liderli?indeki ba?ka bir bilimsel grup, "sirkadiyen merkezi" kald?r?lm?? kemirgenlerin motor aktivitesini inceledi. Genellikle k???k kemirgenler Uyand?ktan sonra s?rekli hareket halindedirler. Laboratuvar ko?ullar?nda, hareketi kaydetmek i?in hayvan?n yerinde ko?tu?u tekerle?e bir kablo ba?lan?r. Fareler ve hamsterler 30 cm ?ap?ndaki bir ?ark?n i?inde g?nde 15-20 km ko?uyorlar! Elde edilen verilere dayanarak aktogram ad? verilen grafikler olu?turulur. ?st kiyazmatik ?ekirde?in yok edilmesinin hayvanlar?n sirkadiyen motor aktivitesinin ortadan kalkmas?na yol a?t??? ortaya ??kt?: uyku ve uyan?kl?k d?nemleri kaotik hale geliyor. G?nd?z saatleri olan sirkadiyen gece boyunca uyumay? b?rak?rlar ve havan?n karard??? sirkadiyen g?n boyunca uyan?k kal?rlar.

Suprakiazmatik ?ekirdek benzersiz bir yap?d?r. Kemirgenlerin beyninden ??kar?l?rsa ve oksijenle doyurulmu? s?cak bir besin ortam?yla "rahat ko?ullara" yerle?tirilirse, o zaman birka? ay boyunca n?ron ?ekirde?inde membran polarizasyonunun s?kl??? ve genli?i ve seviyesi d?ng?sel olarak de?i?ecektir. ?e?itli sinyal molek?llerinin ?retimi - sinir uyar?lar?n? bir h?creden di?erine ileten n?rotransmiterler.

?st kiyazmatik ?ekirde?in bu kadar istikrarl? d?ng?selli?i korumas?na ne yard?mc? olur? ??indeki n?ronlar birbirine ?ok s?k? bir ?ekilde biti?ik olup, ?ok say?da h?creler aras? temas (sinaps) olu?turur. Bu sayede bir n?ronun elektriksel aktivitesindeki de?i?iklikler an?nda ?ekirde?in t?m h?crelerine iletilir, yani h?cre pop?lasyonunun aktivitesinin senkronizasyonu meydana gelir. Ek olarak, suprakiazmatik ?ekirde?in n?ronlar?, bo?luk temas? ad? verilen ?zel bir temas t?r? ile ba?lan?r. Bunlar, connexin ad? verilen protein t?plerinin g?m?l? oldu?u biti?ik h?crelerin zarlar?n?n b?l?mleridir. ?yon ak??lar? bu t?pler boyunca bir h?creden di?erine hareket eder ve bu ayn? zamanda ?ekirdekteki n?ronlar?n "?al??mas?n?" da senkronize eder. B?yle bir mekanizman?n ikna edici kan?t? Amerikal? profes?r Barry Connors taraf?ndan Ekim 2004'te San Diego'da (ABD) d?zenlenen y?ll?k n?robiyologlar kongresi "Neuroscience-2004"te sunuldu.

B?y?k olas?l?kla, suprakiazmatik ?ekirdek, v?cudun k?t? huylu t?m?rlerin olu?umundan korunmas?nda ?nemli bir rol oynamaktad?r. Bunun kan?t?, 2002 y?l?nda profes?rler Francis Levy ve Michael Hastings liderli?indeki Frans?z ve ?ngiliz ara?t?rmac?lar taraf?ndan g?sterildi. Suprakiyazmatik ?ekirde?e zarar veren fareler a??land?. kanserli t?m?rler kemik dokusu (Glasgow osteosarkomu) ve pankreas (adenokarsinom). "Sirkadiyen merkezi" olmayan farelerde t?m?r geli?me oran?n?n normal farelere g?re 7 kat daha y?ksek oldu?u ortaya ??kt?. Sirkadiyen ritim bozukluklar? ve uyku aras?ndaki ili?ki ?zerine onkolojik hastal?klar insanlarda epidemiyolojik ?al??malar da g?stermektedir. ?e?itli kaynaklara g?re, uzun gece vardiyas?nda ?al??an kad?nlarda meme kanseri g?r?lme s?kl???n?n, g?nd?z ?al??an kad?nlara g?re %60'a kadar daha y?ksek oldu?unu belirtiyorlar.

SAAT GENLER?

?st kiyazmatik ?ekirdek, h?crelerinde saat genleri olarak adland?r?lan genlerin ?al??mas? bak?m?ndan da benzersizdir. Bu genler ilk olarak omurgal? beyninin analo?u olan sefalik ganglion, protoserebrumdaki meyve sine?i Drosophila'da ke?fedildi. Memeli saat genlerinin n?kleotid sekanslar?n?n Drosophila genlerine ?ok benzedi?i ortaya ??kt?. ?ki saat geni ailesi vard?r - periyodik ( Per1, 2, 3) ve kriptokrom ( Cree 1 ve 2). Bu genlerin aktivitesinin ?r?nleri olan Per- ve Cri-proteinleri ilgin? ?zellik. N?ronlar?n sitoplazmas?nda, kendi aralar?nda ?ekirde?e n?fuz eden ve saat genlerinin aktivasyonunu ve do?al olarak kar??l?k gelen proteinlerin ?retimini bask?layan molek?ler kompleksler olu?tururlar. Sonu? olarak, h?cre sitoplazmas?ndaki Per ve Cri proteinlerinin konsantrasyonu azal?r, bu da yine yeni protein k?s?mlar? ?retmeye ba?layan genlerin "engellenmesine" ve aktivasyonuna yol a?ar. Bu, saat genlerinin d?ng?sel ?al??mas?n? sa?lar. Saat genlerinin bir ?ekilde uyum sa?lad??? varsay?lmaktad?r. biyokimyasal s?re?ler H?crede meydana gelen ve sirkadiyen modda ?al??an ancak senkronizasyonun nas?l ger?ekle?ti?i hala belirsiz.

?lgin? bir ?ekilde, ara?t?rmac?lar?n genetik m?hendisli?i y?ntemlerini kullanarak genomlar?ndan saat genlerinden birini ??kard??? hayvanlarda ?erit 2, kan t?m?rleri - lenfomalar - kendili?inden geli?ir.

G?N I?I?I VE B?OR?T?MLER

Sirkadiyen ritimler, v?cudu g?n?n ayd?nl?k ve karanl?k zamanlar?n?n de?i?imine uyarlamak i?in do?a taraf?ndan "icat edilmi?tir" ve bu nedenle ???k alg?s?yla ili?kilendirilmekten ba?ka bir ?ey yap?lamaz. G?nd?z saatlerine ili?kin bilgi, g?z?n ????a duyarl? zar?ndan (retina) ?st kiyazmatik ?ekirde?e girer. Retinan?n fotoresept?rlerinden, ?ubuklardan ve konilerden gelen ???k bilgisi, ganglion h?crelerinin u?lar? yoluyla suprakiazmatik ?ekirde?e iletilir. Ganglion h?creleri yaln?zca sinir impulsu bi?iminde bilgi iletmekle kalmaz, ayn? zamanda ????a duyarl? bir enzim olan melanopsini de sentezler. Bu nedenle, ?ubuklar?n ve konilerin ?al??mad??? durumlarda bile (?rne?in do?u?tan k?rl?kte), bu h?creler ????? alg?layabilir ancak g?rsel bilgiyi alg?layamaz ve bunu suprakiazmatik ?ekirde?e iletebilir.

Tamamen karanl?kta suprakiazmatik ?ekirdekte hi?bir sirkadiyen aktivitenin g?zlemlenmemesi gerekti?i d???n?lebilir. Ancak bu hi? de do?ru de?il: I??k bilgisi olmasa bile g?nl?k d?ng? sabit kal?r - yaln?zca s?resi de?i?ir. I??kla ilgili bilginin suprakiazmatik ?ekirde?e girmemesi durumunda insan?n sirkadiyen periyodu astronomik g?ne g?re uzar. Bunu kan?tlamak i?in, 1962'de yukar?da tart???lan "kronobiyolojinin babas?" Profes?r J?rgen Aschoff, iki g?n?ll?y? - o?ullar? - birka? g?n boyunca tamamen karanl?k bir daireye yerle?tirdi. ?nsanlar? karanl??a b?rakt?ktan sonra uyan?kl?k-uyku d?ng?lerinin yar?m saat s?rd??? ortaya ??kt?. Tamamen karanl?kta uyku par?alanm??, y?zeysel hale gelir ve yava? dalga faz?n?n hakimiyeti alt?na girer. Ki?i derin bir kapanma gibi uykuyu hissetmeyi b?rak?r; sanki hayal kuruyormu? gibi g?r?n?r. 12 y?l sonra Frans?z Michel Siffray bu deneyleri kendi ?zerinde tekrarlad? ve benzer sonu?lara ula?t?. ?lgin? bir ?ekilde, gece hayvanlar?nda karanl?kta d?ng? k?sal?r ve 23,4 saate ula??r. Sirkadiyen ritimlerdeki bu t?r de?i?imlerin anlam? hala tam olarak belli de?il.

G?nd?z saatlerinin s?resinin de?i?tirilmesi, ?st kiyazmatik ?ekirde?in aktivitesini etkiler. Birka? hafta boyunca stabil bir rejimde (12 saat ayd?nl?k/12 saat karanl?k) tutulan hayvanlar daha sonra farkl? ???k d?ng?lerine (?rne?in 18 saat ayd?nl?k/6 saat karanl?k) yerle?tirildiyse, aktif aktivitenin periyodikli?inde bir bozulma ya?ad?lar. uyan?kl?k ve uyku. I??k de?i?ti?inde ki?inin ba??na da benzer bir ?ey gelir.

Yabani hayvanlarda uyku-uyan?kl?k d?ng?s? tamamen g?nd?z d?nemlerine denk gelir. Modern insan toplumunda "7/24" (g?nde 24 saat, haftada 7 g?n), biyolojik ritimler ile ger?ek g?nl?k d?ng? aras?ndaki tutars?zl?k "sirkadiyen strese" yol a?ar ve bu da bir?ok hastal???n geli?mesine neden olabilir. Depresyon, uykusuzluk, kardiyovask?ler sistem patolojisi ve kanser dahil. Mevsimsel duygusal hastal?k diye bir ?ey bile var - k???n g?nd?z saatlerinin azalmas?yla ili?kili mevsimsel depresyon. Bilindi?i gibi kuzey ?lkeleri?rne?in g?nd?z saatlerinin uzunlu?u ile aktif d?nem aras?ndaki fark?n ?zellikle belirgin oldu?u ?skandinavya'da, n?fusta depresyon ve intihar s?kl??? ?ok y?ksek.

Mevsimsel depresyonda hastan?n kan?nda ana adrenal hormon olan kortizol d?zeyi artar ve bu da ba????kl?k sistemini b?y?k ?l??de bask?lar. Ve azalan ba????kl?k ka??n?lmaz olarak bula??c? hastal?klara kar?? duyarl?l???n artmas?na yol a?ar. Dolay?s?yla k?? aylar?nda viral enfeksiyonlar?n g?r?lme s?kl???ndaki art???n nedenlerinden birinin k?sa g?nd?z saatleri olmas? m?mk?n.

ORGAN VE DOKULARIN S?D?AN R?TMLER?

Bug?n v?cudun g?nl?k aktivitesini d?zenleyen hormonlar?n d?ng?sel ?retiminden sorumlu beyin merkezlerine sinyal g?nderenin suprakiazmatik ?ekirdek oldu?u tespit edilmi?tir. Bu d?zenleyici merkezlerden biri, b?y?me hormonu veya ACTH sentezini "ba?latma" sinyalinin hipofiz bezine iletildi?i hipotalamusun paraventrik?ler ?ekirde?idir. Yani suprakiazmatik ?ekirdek, v?cudun sirkadiyen aktivitesinin “iletkeni” olarak adland?r?labilir. Ancak di?er h?creler de kendi sirkadiyen ritimlerine uyarlar. Saat genlerinin kalp, karaci?er, akci?er, pankreas, b?brek, kas ve ba? dokusu h?crelerinde ?al??t??? bilinmektedir. Bu periferik sistemlerin aktivitesi, genellikle suprakiazmatik ?ekirde?in d?ng?selli?i ile ?rt??en, ancak zamanla de?i?en kendi g?nl?k ritimlerine tabidir. "G?nl?k orkestra ?efinin" "orkestran?n" i?leyi?ini nas?l kontrol etti?i sorusu, modern kronobiyolojide temel bir sorun olmaya devam ediyor.

D?ng?sel olarak ?al??an organlar? suprakiazmatik ?ekirde?in kontrol?nden ??karmak olduk?a kolayd?r. 2000-2004'te ?svi?reli ve Amerikal?lar?n bir dizi sansasyonel eseri ara?t?rma gruplar? Julie Schibler ve Michael Menaker liderli?inde. Bilim adamlar?n?n yapt??? deneylerde gece kemirgenleri yaln?zca g?nd?z saatlerinde beslendi. Fareler i?in bu, yaln?zca geceleri yemek yeme f?rsat? verilen bir ki?i i?in oldu?u kadar do?al de?ildir. Sonu? olarak, hayvanlar?n i? organlar?ndaki saat genlerinin sirkadiyen aktivitesi yava? yava? tamamen yeniden yap?land?r?ld? ve suprakiazmatik ?ekirde?in sirkadiyen ritmiyle ?ak??mas? sona erdi. Normal senkron bioritimlere d?n??, normal uyan?kl?k saatlerinde, yani geceleri beslenmeye ba?lad?ktan hemen sonra ger?ekle?ti. Bu olgunun mekanizmalar? hala bilinmemektedir. Ancak bir ?ey a??k: t?m v?cudu suprakiazmatik ?ekirde?in kontrol?nden ??karmak kolayd?r - sadece geceleri ak?am yeme?i yemeye ba?layarak diyetinizi k?kten de?i?tirmeniz gerekir. Bu nedenle s?k? bir beslenme rejimi bo? bir ifade de?ildir. ?ocuklukta bunu takip etmek ?zellikle ?nemlidir, ??nk? biyolojik saat?ok erken ya?ta "a??ld?".

T?m i? organlar gibi kalbin de kendi g?nl?k aktivitesi vard?r. ???NDE yapay ko?ullar kas?lma i?levindeki ve oksijen t?ketimi seviyesindeki d?ng?sel de?i?ikliklere yans?yan ?nemli sirkadiyen dalgalanmalar sergiler. Kalbin bioritimleri “kalp” saati genlerinin aktivitesiyle ?rt???r. Hipertrofik bir kalpte (burada kas k?tlesi h?cre ?o?almas? nedeniyle artar) kalp aktivitesinde dalgalanmalar olur ve “kalp” saati genleri kaybolur. Bu nedenle, bunun tersi g?z ard? edilemez: Kalp h?crelerinin g?nl?k aktivitesindeki bir ba?ar?s?zl?k, daha sonra kalp yetmezli?inin geli?mesiyle birlikte hipertrofisine neden olabilir. Dolay?s?yla g?nl?k rutinin ve beslenmenin ihlali b?y?k olas?l?kla kalp patolojisinin nedenidir.

Sadece endokrin sistemi ve i? organlar sirkadiyen ritimlere tabi de?ildir; periferik dokulardaki h?crelerin hayati aktivitesi de belirli bir sirkadiyen program? takip eder. Bu ara?t?rma alan? hen?z geli?meye ba?l?yor, ancak ilgin? veriler zaten birikmi? durumda. B?ylece, kemirgenlerin i? organ h?crelerinde, yeni DNA molek?llerinin sentezi a??rl?kl? olarak sirkadiyen gecenin ba?lang?c?nda yani sabah meydana gelir ve h?cre b?l?nmesi aktif olarak sirkadiyen g?n?n ba?lang?c?nda yani sabah ba?lar. , ak?am. ?nsan a??z mukozas?ndaki h?crelerin b?y?me h?z? d?ng?sel olarak de?i?ir. ?zellikle ?nemli olan, h?cre ?o?almas?ndan sorumlu proteinlerin aktivitesinin, ?rne?in kemoterapi ila?lar?n?n etkisi i?in s?kl?kla bir "hedef" g?revi g?ren bir protein olan topoizomeraz II a'n?n aktivitesinin de g?nl?k ritimlere g?re de?i?mesidir. Bu ger?ek K?t? huylu t?m?rlerin tedavisinde ola?an?st? ?neme sahiptir. Klinik g?zlemler, topoizomeraz ?retiminin zirvesine kar??l?k gelen sirkadiyen d?nemdeki kemoterapinin, kemoterapinin rastgele zamanlarda tek veya s?rekli uygulanmas?ndan ?ok daha etkili oldu?unu g?stermektedir.

Bilim adamlar?n?n hi?biri, milyonlarca y?ll?k evrim boyunca D?nya'n?n t?m sakinlerinin g?nl?k ???k d?ng?s?ne uyum sa?lamas? sayesinde sirkadiyen ritimlerin temel biyolojik mekanizmalardan biri oldu?undan ??phe duymuyor. Her ne kadar insan, memeliler aras?nda say?ca en fazla t?r haline gelmesini sa?layan son derece uyumlu bir yarat?k olsa da, uygarl?k ka??n?lmaz olarak onun biyolojik ritmini yok eder. Bitkiler ve hayvanlar do?al bir g?nl?k ritmi takip ederken, insanlar ?ok daha zor zamanlar ge?iriyor. Sirkadiyen stres ?a??m?z?n ayr?lmaz bir ?zelli?idir ve buna direnmek son derece zordur. Ancak sa?l???n “biyolojik saatine” dikkat etmek, uyku, uyan?kl?k ve beslenme program?na s?k? s?k?ya uymak elimizdedir.

?ll?strasyon “Biyolojik saate g?re bitki ya?am?.” Sadece hayvanlar de?il, bitkiler de bir “biyolojik saate” g?re ya?arlar. G?nd?z ?i?ekleri ????a g?re yapraklar?n? kapat?p a?ar - bunu herkes bilir. Ancak nektar olu?umunun da g?nl?k ritimlere uydu?unu herkes bilmez. ?stelik ar?lar ?i?ekleri yaln?zca belirli saatlerde, yani ?retim anlar?nda tozla?t?r?rlar. en b?y?k say? nektar. Bu g?zlem, kronobiyolojinin ?afa??nda - yirminci y?zy?l?n ba??nda - Alman bilim adamlar? Karl von Frisch ve Ingeborg Behling taraf?ndan yap?ld?.

?ll?strasyon “Uyan?kl?k hormonu” - kortizol ve “uyku hormonu” - melatoninin sentezinin “ideal” sirkadiyen ritimlerinin ?emas?.”

?o?u insan i?in kandaki kortizol seviyeleri gece yar?s? artmaya ba?lar ve sabah 6-8'de maksimuma ula??r. Bu zamana kadar melatonin ?retimi neredeyse durur. Yakla??k 12 saat sonra kortizol konsantrasyonu azalmaya ba?lar ve 2 saat sonra melatonin sentezi ba?lar. Ancak bu zaman dilimleri olduk?a keyfidir. ?rne?in erken kalkanlar i?in kortizol maksimum seviyesine daha erken ula??r - sabah saat 4-5'te, gece ku?lar? i?in - daha ge? - saat 9-11'de. Kronotipe ba?l? olarak melatonin sal?n?m?n?n zirveleri de de?i?ir. Grafik, 1983 y?l?nda Kentucky ?niversitesi T?p Fak?ltesi (ABD) klini?ine kabul edilen hastalar aras?ndaki ?l?mc?l kalp krizi say?s?n?n g?n?n saatine ba??ml?l???n? g?stermektedir. Grafikten de g?r?lebilece?i gibi kalp krizlerinin en yo?un oldu?u saatler sabah 6 ile sabah 9 aras?nda ya?an?yor. Bunun nedeni, uyanmadan ?nce kardiyovask?ler sistemin sirkadiyen aktivasyonudur.

Resim “Suprakiazmatik ?ekirdek.” Suprakiazmatik ?ekirdek "rahat" fizyolojik ko?ullara (sol diyagram) yerle?tirilirse ve n?ronlar?n?n elektriksel aktivitesi g?n boyunca kaydedilirse, de?arjlar?n genli?inde (aksiyon potansiyeli) her 24 saatte bir maksimumlarla periyodik art??lar gibi g?r?necektir ( sa? diyagram).

?ll?strasyon “Gece hayvanlar? - hamsterlar uyan?k olduklar? s?re boyunca s?rekli hareket halindedirler.” Laboratuvar ko?ullar?nda kemirgenlerin motor aktivitelerini kaydetmek i?in hayvan?n yerinde ko?tu?u tekerle?e bir kablo ba?lan?r. Elde edilen verilere dayanarak aktogram ad? verilen grafikler olu?turulur.

?ll?strasyon “Biyolojik ritimlerin ana “iletkeni” olan suprakiazmatik ?ekirdek (SCN), beynin evrimsel olarak eski bir k?sm? olan hipotalamusta bulunur.”

?stteki resimde hipotalamus, insan beyninin uzunlamas?na kesitinden al?nan bir ?er?eveyle vurgulanm??t?r. Suprakiazmatik ?ekirdek, retinadan ???k bilgisini ald??? optik kiazman?n ?zerinde yer al?r. Sa? alttaki resim fare hipotalamusunun mavi renkli bir b?l?m?d?r. Sol alttaki ?ekilde ayn? g?r?nt? ?ematik olarak temsil edilmektedir. E?le?tirilmi? k?resel olu?umlar, ?st kiyazmatik ?ekirde?i olu?turan bir n?ron k?mesidir.?ll?strasyon ““Gece hormonu” - melatoninin sentez ?emas?.”

?ll?strasyon “?st kiyazmatik ?ekirdek, ?e?itli organ ve dokular?n sirkadiyen ritminin denetleyicisidir.” Hipofiz bezi ve adrenal bezlerin hormon ?retimini d?zenleyerek ve ayr?ca n?ronlar?n s?re?leri boyunca do?rudan sinyal iletimi yoluyla i?levlerini yerine getirir. Periferik organlar?n sirkadiyen aktivitesi, gece yemek yeme gibi diyeti bozarak suprakiazmatik ?ekirde?in kontrol?nden ??kar?labilir.

Sirkadiyen ritim (enlem yakla??k + enlem ?l?m g?n?), canl? organizmalardaki bir "i? saat" taraf?ndan d?zenlenen 24 saatlik biyolojik s?re? d?ng?s?ne verilen add?r. Sirkadiyen ritimler, insanlar dahil t?m hayvanlarda uykuyu, davran???, aktiviteyi ve beslenmeyi d?zenlemek i?in ?nemlidir. Beynin retik?ler olu?umunun ?al??mas?n?n, bir b?t?n olarak beyin aktivite seviyesindeki de?i?ikliklerin, hormon ?retiminin, h?cre yenilenmesinin ve di?erlerinin bu d?ng?ye ba?l? oldu?u bilinmektedir. biyolojik s?re?ler. Sirkadiyen ritimler yaln?zca hayvanlarda (omurgal?lar ve omurgas?zlar) de?il ayn? zamanda mantarlarda, bitkilerde, protozoalarda ve hatta bakterilerde de bulunur.

B?yle bir "i? saatin" varl???, bu alandaki molek?ler ara?t?rmalardan ?nce bile varsay?lm??t?. Tamamen izole edilmi? organizmalarda, g?ne yak?n bir periyotta olan ritmik de?i?iklikler korunur. d?? kaynaklar g?n?n saatini g?steren ???klar. ?rne?in, tamamen karanl??a yerle?tirilen bitkilerde yapraklar?n g?nl?k d?n??? g?zlenir. Bitki ve hayvanlar?n ayd?nlatma ko?ullar?ndaki ani yapay veya do?al de?i?ikliklere hemen tepki vermedi?i biliniyor ancak bir adaptasyon mekanizmas? var ve v?cudun i? saati er ya da ge? yeni ritme uyum sa?l?yor. B?yle bir olgunun ?rne?i, zaman dilimleri aras?nda u?arken insan?n g?n?n saatindeki de?i?ikliklere uyum sa?lamas?d?r.

Sirkadiyen ritimlerin ana ?? ?zelli?i ?unlard?r:

1. Ritim sabit ko?ullar alt?nda korunur ve 24 saate yak?n bir s?reye sahiptir.
2. Ritim, harici ayd?nlatman?n etkisi alt?nda senkronize edilebilir.
3. Ritim, ya?ama uygun aral?kta de?i?ti?i s?rece s?cakl??a ba?l? de?ildir.

Endojen sirkadiyen ritimler ilk olarak 18. y?zy?lda bilim adam? Jean-Jean d'Hortou de Marin taraf?ndan, bitki yapraklar?n?n tamamen karanl?kta bile d?ng?sel olarak hareket etmeye devam etti?ini ve bu d?ng?n?n periyodunun 24 saate yak?n oldu?unu a??klad???nda ke?fedildi. Bu ritimlerin en eski tek h?creli organizmalarda ortaya ??kt???na ve bu ritimlerin as?l g?revinin ?o?alan (b?len) h?creyi, daha do?rusu onun DNA's?n? ultraviyole radyasyonun zararl? etkilerinden korumak oldu?una dair bir hipotez vard?r. D?ng?n?n “gece” d?nemi. Bug?ne kadar b?yle bir d?zenleme Neurospora crassa mantar?nda g?zlemlenmi?tir. Sirkadiyen ritim genleri i?in mutant olan mantarlar, ya?am d?ng?s?n?n ????a ba??ml? d?zenlemesinden yoksundur

Sirkadiyen ritmin en basit mekanizmas? baz? siyanobakterilerde g?zlenir: Sirkadiyen ritimden sorumlu olan yaln?zca ?? protein KaiA, KaiB ve KaiC al?narak ve ATP (organizmalar?n enerji depolad??? formdaki molek?ller) eklenerek, ki?i KaiC proteini 2, 3'?n fosforilasyon seviyesini ?l?erek bir test t?p?nde (in vitro) sirkadiyen ritmi g?zlemleyin (fosfat ba?lanacak ve ayr?lacak ve fosfat ba?l? KaiC konsantrasyonu periyodik olarak dalgalanacakt?r). Bu ritim yakla??k 22 saatlik bir periyodikli?e sahiptir ve birka? g?n boyunca korunur. Bu jenerat?r?n ?al??mas?n? a?a??da daha detayl? olarak anlataca??z.

Sirkadiyen ritim gece ve g?nd?z d?ng?s?yle do?rudan ili?kilidir. Bulunan hayvanlar uzun zaman tamamen karanl?kta veya tekd?ze ayd?nlatma ko?ullar?nda, d?nyadaki g?nl?k ritimden farkl? olan endojen (i?) ritimlerinde ya?amaya ba?larlar. Bunun nedeni, endojen sirkadiyen ritim periyodunun kural olarak 24 saatten biraz daha az veya daha fazla olmas?d?r, bu nedenle karanl??a yerle?tirilen bir organizma i?in her yeni "g?n?n" ger?ek g?ne g?re ileri veya geri hareket etmesidir. g?n?n saatinin de?i?mesi. Normalde ???k, v?cudun sirkadiyen d?ng?s?n?n d?zenleyicisidir ve v?cudun i? saatini s?f?rlar. ?lgin? bir ?ekilde, baz? k?r memeliler, en ?nemli kalp pili olan ?????n yoklu?unda endojen g?nl?k ritimleri koruyabiliyor. G?n?m?zde uzay gemilerinde astronotlar?n durumu ?zerinde olumlu etkisi olan g?n de?i?imi sim?lat?rleri geli?tirilmekte ve kullan?lmaktad?r.

Memelilerde organizma d?zeyinde “sirkadiyen ritim s?r?c?s?” hipotalamusun suprakiazmatik ?ekirde?inde bulunur. Suprakiazmatik ?ekirde?in tahrip edilmesi uyku/uyan?kl?k periyodunun tamamen bozulmas?na yol a?ar. Suprakiazmatik ?ekirdek, retinadaki h?crelerden ???k sinyallerini al?r. ?nsan retinas?nda, iki tip resept?r h?cresine (?ubuklar ve koniler) ek olarak, melanopsin pigmentini i?eren baz? ganglion h?crelerinin ????a duyarl? bir i?levi vard?r. Bu h?crelerden gelen sinyaller optik sinir boyunca suprakiazmatik ?ekirde?e girer. G?r?n??e g?re, sinyal orada i?leniyor ve diensefalonun dorsal (dorsal) k?sm?nda bulunan bir endokrin bezi olan epifiz bezine iletiliyor. Epifiz bezi, uyku ve uyan?kl?ktan sorumlu olan melatonin hormonunu salg?lar. Y?ksek dozda melatonin, paradoksal uyku evresini ?nemli ?l??de uzat?r - uykunun g?zlerin aktif olarak hareket etti?i, iskelet kaslar?n?n m?mk?n oldu?unca gev?edi?i ve r?yalar?n meydana geldi?i k?sm?.

Melatonin sentezi ayd?nlatmayla ilgilidir: Ayd?nlatma ne kadar g??l? olursa o kadar az melatonin olu?ur. Bu nedenle kandaki melatoninin en y?ksek seviyesi geceleri, minimum seviyesi ise g?nd?zleri g?r?l?r. Uzun s?reli a??r? ayd?nlatma, v?cut i?in olumsuz olan melatonin seviyesinin b?y?k ?l??de azalmas?na neden olur. Humoral (endokrin) fonksiyonuna ek olarak melatonin, DNA'y? hasardan koruyan g??l? bir terminal antioksidan fonksiyonuna da sahiptir. Terminal antioksidanlar, oksitlenmi? formlar?ndan (reaktif oksijen radikalleri taraf?ndan) geri getirilemeyen antioksidanlard?r. ?lgin?tir ki melatonin alglerden memelilere kadar ?e?itli taksonomik gruplar?n bir hormonudur, yani ?ok eski ve ?nemli bir hormondur.

Hayvanlarda sirkadiyen ritimler yaln?zca suprakiazmatik ?ekirdekte de?il t?m h?crelerde bulunur. V?cuttan izole edilen h?creler, 24 saate yak?n bir s?kl?kla dahili serbest endojen ritimlere uyarlar. Karaci?er h?crelerinin, ?????n etkisine g?re eksojen bir fakt?r olarak g?dan?n etkisi alt?nda daha b?y?k ?l??de uyum sa?lad???n? belirtmek ilgin?tir. Ayr?ca laboratuvarlarda kullan?lan “?l?ms?z” h?cre k?lt?rlerinde bile sirkadiyen ritimler korunuyor. Ortamdaki ayd?nlatma de?i?ikliklerine uygun olarak ?????n etkisi alt?nda sirkadiyen ritimlerini senkronize etme yeteneklerini koruduklar? ortaya ??kt?.

K?sa zaman ?l?eklerinde sirkadiyen ritimlerin bozulmas? g?nl?k aktivitenin bozulmas?na, yorgunlu?a, uykusuzlu?a ve y?nelim bozuklu?una yol a?ar. Manik-depresif psikoz gibi hastal?klar?n yan? s?ra bir?ok uyku bozuklu?u da sirkadiyen ritimlerdeki patolojik i?lev bozukluklar?yla ili?kilidir. Sirkadiyen ritimlerdeki uzun s?reli rahats?zl?klar, ?rne?in kardiyovask?ler hastal?klar gibi i? doku ve organlar?n durumunun bozulmas?na yol a?abilir.

Son olarak, sirkadiyen ritimlerin molek?ler d?zenlemesinin farkl? taksonomik gruplar aras?nda farkl?l?k g?sterdi?ini belirtmekte fayda var. I???a duyarl? adaptasyon mekanizmas?n?n ve endojen sirkadiyen ritmi s?rd?rme mekanizmas?n?n farkl? organizma gruplar?nda ba??ms?z olarak geli?mesi m?mk?nd?r. Bilinen t?m sirkadiyen ritimler, ?? bile?enin varl???yla birle?tirilir: sirkadiyen sal?n?m? (dalgalanmalar?) sa?layan saatin kendisi, i? saati ayd?nlatmadaki g?nl?k de?i?ikliklere uyarlamak i?in tasarlanm?? "girdi" proteinleri ve belirli olaylar? d?zenleyen "??k??" proteinleri. H?crede meydana gelen ve endojen sirkadiyen ritme g?re ayarlanan s?re?ler.

Siyanobakterilerin sirkadiyen ritimleri.

En basit sirkadiyen ritimler siyanobakterilerde bulunur. Siyanobakteriler (mavi-ye?il algler), fotoototrofik (fotosentez, g?ne? enerjisi ile beslenirler) bakterilerin monofiletik bir grubudur (ortak bir atalar? vard?r). Onlar d?nyadaki en eski ve en ?e?itli prokaryot gruplar?ndan biridir. Grubun ?e?itli ?yeleri hem morfolojik hem de genetik olarak birbirlerinden ?ok farkl?d?r ve ????a eri?ilebilen hemen hemen her habitatta bulunabilirler. Ya?am d?ng?leri ayr?ca farkl? temsilcilerde farkl? s?reler vard?r: b?l?nmeler aras?nda birka? saatten birka? bin y?la kadar (oligotrofik, fakir bir ortamda ya?ayan baz? t?rlerde).

Siyanobakterilerde sirkadiyen ritimlerin varl??? ilk kez oksijene duyarl? nitrojen fiksasyonu ve oksijen sal?n?m?yla fotosentez s?re?leri incelenirken g?sterildi. Bu s?re?lerde g?nl?k bir ritmiklik sergilendi. Bu, ?zellikle h?crelerdeki belirli depolama gran?llerinin say?s?n? ve boyutunu incelemek i?in kullan?lan elektron mikroskobu verileriyle kan?tland?. Daha sonra, yukar?da a??klanan sirkadiyen ritimlerin ?? ana ko?ulunu kar??layan di?er h?cresel s?re?lerin (?rne?in, amino asitlerin emilimi) sirkadiyen ritim i?inde meydana geldi?i ke?fedildi.

Ayr?ca siyanobakteriyel h?crelerdeki t?m gen ekspresyonunun ritmik olarak de?i?ti?i ortaya ??kt?. Biyol?minesans (???ldayan) proteinler i?in genlerin, rastgele bakteriyel promoterler alt?nda siyanobakterilerin genomuna yerle?tirildi?i deneyler ger?ekle?tirildi. Elde edilen t?m su?lar, l?minesans yo?unlu?unda benzer bir sirkadiyen de?i?iklik modeli g?sterdi (?ekil 1, ?st).

?ekil 1 Siyanobakterilerin sirkadiyen ritimleri.

Siyanobakteriler i?in i? ritmi ekzojen ???k fakt?r?yle senkronize etmenin ?nemi bir dizi deneyde g?sterilmi?tir. ?rne?in, sirkadiyen ritim senkronizasyonu bozulan bakterilerin gece ve g?nd?z ko?ullar?nda daha yava? b?y?d?kleri, dolay?s?yla iyi i?leyen ve ayarlanm?? i? saatlere sahip bakterilere kar?? kaybettikleri g?sterilmi?tir. Ek olarak, daha ?nce de belirtildi?i gibi, siyanobakteriler yaln?zca kendi i? saatleri taraf?ndan belirlenen "gece" d?neminde ?o?al?rlar; bu, ?zellikle kopyalanan DNA'y? g?ne?in ultraviyole ???nlar?n?n etkisi alt?nda olu?an oksijen radikallerinin zarar g?rmesinden korur.

Fotosentetik bakteri Synechococcus elongatus'un mutagenetik taramas?, 100'den fazla ritim bozuklu?u olan mutant?n ke?fedilmesine yol a?t?. ?rne?in baz?lar?nda i? saatin endojen periyodu (d?? uyaran?n - ?????n yoklu?unda) yabani bakterilerde oldu?u gibi 25 yerine 44 saatti. Mutantlar?n ?o?u, kai lokusundan DNA'y? kendilerine ekledikten sonra sirkadiyen saat fonksiyonlar?n? eski haline getirdi. Bu lokusun 3 geni kodlad??? ortaya ??kt?: kaiA, kaiB, kaiC ve kaiA'n?n kendi promoteri varken, kaiB ve kaiC'nin ortak bir promoteri var ve bu da disistronik bir RNA olu?turuyor. Filogenetik olarak kaiC, en eski siyanobakteriyel sirkadiyen ritim geni olarak kabul edilir. Bu ?? genin her biri, siyanobakteriyel sirkadiyen ritimlerin d?zg?n i?leyi?i i?in gerekliydi. KaiC'nin ?e?itli mutant alelleri, endojen ritim periyodunun k?salmas?na veya uzamas?na veya baz? mutantlarda ritmin tamamen bozulmas?na yol a?arken, kaiA ve kaiB genlerinin bozulmas?na yol a?an mutasyonlar, sirkadiyen ritimlerin fenotipik tezah?r?n? tamamen bast?r?r.

Bahsedilen ?? sirkadiyen ritim geni taraf?ndan kodlanan proteinlerin hi?birinde DNA ba?lanma b?lgeleri yoktur, bu da onlar?n transkripsiyon fakt?rleri olmad???n? ve dolay?s?yla transkripsiyonu do?rudan etkilemediklerini g?sterir. Bu proteinlerin, incelenen ?karyotlar?n proteinleri aras?nda bilinen hi?bir homologu yoktur. Her ?? genin de transkripsiyon d?zeyi ritmiktir ve her birinin mRNA i?eri?i g?n?n sonuna do?ru maksimuma ula??r. ?lgin? bir ?ekilde kaiC'nin a??r? ekspresyonu, kaiBC promot?r?n?n ekspresyonunun azalmas?na yol a?ar, yani negatif bir ifade vard?r. geri bildirim Bir gen ?r?n? ile onun mRNA ifadesi aras?ndaki KaiA'n?n a??r? ifadesi, kaiBC ifadesinin artmas?na neden olur ve kaiA'n?n yoklu?unda, kaiBC ifadesi belirgin ?ekilde azal?r. Dolay?s?yla kaiC'den farkl? olarak kaiA, bu otomatik d?zenlenen s?recin olumlu bir unsurudur. Ak?am?n erken saatlerinde kaiB ve kaiC proteinlerinin i?eri?i maksimuma ula??rken kaiA proteininin i?eri?i sirkadiyen ritimde sal?nmaz.

Ba?lang??ta t?m sirkadiyen ritimlerin h?crenin transkripsiyonel-translasyonel sal?n?m (TTO) aktivitesi ile ili?kili oldu?u varsay?lm??t?. Kesin olarak kan?tlanmam?? olsa da, t?m hayvanlar?n i? saatlerinin bu ?ekilde ?al??t???na dair kan?tlar vard?r. Siyanobakteriler durumunda bunun tam tersi yak?n zamanda g?sterilmi?tir. KaiC proteini hem otofosforilasyon hem de otodefosforilasyon fonksiyonlar?na sahiptir. KaiA proteini, kaiC'nin otofosforilasyonunu desteklerken, kaiB, kaiA taraf?ndan ?retilen etkiyi etkiler. Dolay?s?yla kaiC'nin fosforilasyonu ve defosofrilasyonu ek kinazlar veya fosfatazlar gerektirmez. 1 mM ATP varl???nda sirkadiyen ritim proteinlerinin 1:1:4 biyolojik oranlarda (s?ras?yla kaiA, kaiB, kaiC) al?nd??? deneyler ger?ekle?tirildi. Bu t?r ko?ullar alt?nda defosforile edilmi?/fosforile edilmi? kaiC y?zdesinin en az ?? d?ng? boyunca 24 saate yak?n bir s?re ile de?i?ti?i ortaya ??kt?. Fosforile kaiC'nin i?eri?i toplam kaiC'nin 0,25 ila 0,65'i aras?nda de?i?ti. Ek olarak, kaiC'nin toplam konsantrasyonu sabit kald?; bu, her iki kaiC modifikasyonunda da bozunma s?re?lerinin olmad???n? g?sterir. Dolay?s?yla kaiC fosforilasyonunun sal?n?m? yaln?zca bahsedilen ?? sirkadiyen proteinin aktivitesiyle elde edilebilir.

Bu sistem?? protein ayn? zamanda sirkadiyen ritim sistemlerinin sahip oldu?u ikinci kriteri de kar??lamaktad?r. S?cakl?k 25 santigrat dereceden 30 ve 35 santigrat dereceye y?kseldi?inde fosforilasyon s?resi s?ras?yla 22 ila 21 ve 20 saat aras?nda de?i?ecektir. Termal ba??ml?l?k katsay?s? (Q10) 1,1 olup canl? bir sistemde g?zlemlenene yak?nd?r.

Mutant kaiC'nin baz? formlar?na sahip organizmalar, i? saat periyotlar?n? de?i?tirmi?ti; ?rne?in, 17, 21 ve 28 saatlik sirkadiyen ritim periyotlar?na sahip mutantlar vard?. Normal yabani kaiC yerine mutant kaiC kullan?lan in vitro sistemlerde de ayn? periyotlar?n korundu?u bulundu. B?ylece siyanobakteriyel sirkadiyen ritimlerin ?? anahtar proteininin kaiA, kaiB, kaiC oldu?u g?sterilmi?tir. Siyanobakterilerin sirkadiyen ritimlerine y?nelik ?ok say?da ?al??maya ra?men, de?i?ken ayd?nlatmayla senkronizasyon mekanizmas? ve transkripsiyon d?zenleme mekanizmas? tam olarak a??k de?ildir. ?nemli bir nokta, siyanobakterilerin i? saatinin (in vitro g?sterildi?i gibi) TTO olmadan ?al??abilmesidir. Baz? y?nlerden bu saat, ?nl? Belousovo-Zhabotinsky kimyasal d?ng?sel reaksiyonunun biyolojik bir benzeridir ve yaln?zca ?ok yava? ilerlemektedir.

Hayvanlar hakk?nda ilgin? olan ?ey nedir?

?o?u insan d?zenli aral?klarla uyku ve uyan?kl?k aras?nda ge?i? yapar. 20 ila 50 ya? aras?ndaki yeti?kinlerin ?o?unda uyku g?n bat?m?ndan 4-5 saat sonra ger?ekle?ir ve kendili?inden uyanma g?n do?umundan 1-2 saat sonra ger?ekle?ir. Belirli bir birey i?in, sabit ko?ullar alt?nda, say?s?z d?ng? boyunca uyanma zaman?n? en yak?n dakikaya kadar tahmin etmek m?mk?nd?r. Bununla birlikte, baz? insanlarda uyku/uyan?kl?k ritminde istisnalar vard?r ve en ilgin? olan?, bu ?zelliklerin miras al?nabilmesi ve sonraki nesillere aktar?labilmesidir. ?rne?in baz? ailelerde erken gebelik sendromu denilen bir durum vard?r. aile uykusu(ailesel ileri uyku faz? sendromu veya FASPS). Bu sendroma sahip ki?iler genellikle g?n bat?m?ndan bir saat sonra yatarlar ve saat 4'te tamamen uyan?rlar. Bu sapman?n 2. kromozomdaki tek bir gen mutasyonundan kaynakland??? ortaya ??kt?. Bu gen, D?nem 2 (PER2) olarak adland?r?l?r ve incelenen mutasyon, kazein kinaz 1e'nin fosforilasyon b?lgesinde meydana gelir. Bu mutasyonun varl???nda fosforilasyon imkans?zd?r. B?ylece insandaki uyku bozukluklar?n?n genetik de?i?ikliklerle ili?kili oldu?u ilk kez g?sterildi. Daha sonra, PER2'nin genel olarak insan ritmik davran???n?n d?zenlenmesindeki rol? g?sterildi ve ayr?ca PER2'nin, mekanizmas? zaten ?nemli ?l??de incelenmi? olan sirkadiyen ritimlerden sorumlu, iyi ?al???lm?? hayvan genleriyle homolog oldu?u ortaya ??kt?. .

Drosophila'da oldu?u gibi memelilerde de saat geninin sirkadiyen sal?n?mlar? g?sterilmi?tir. sinir h?creleri. “?l?ms?z” fibroblast h?cre hatlar?nda bile sirkadiyen ritimler g?zlemleniyor ve g?r?n??e g?re bunlardaki ????a adaptasyon, canl? bir organizman?n i?indeki benzer h?crelerle ayn? mekanizmalar taraf?ndan ger?ekle?tiriliyor. Bu i? h?cre ritimleri asl?nda beynin (suprakiazmatik ?ekirdek) aktivitesinden ba??ms?zd?r. Asl?nda, karaci?er h?crelerinin (hepatositler) sirkadiyen ritimlerinin faz?n?n, ?st kiyazmatik ?ekirde?in h?crelerinin sirkadiyen ritimlerinin faz?na k?yasla genellikle kayd??? bilinmektedir. I??k retina ganglion h?crelerine ?arpt???nda, ?st kiyazmatik ?ekirde?in h?creleri uyum sa?lar ve bu sinyal bir ?ekilde di?er h?crelere iletilir, ancak hepatositlerin g?nl?k ritimleri, g?da t?ketimiyle ili?kili sinyallerden ?ok daha g??l? bir ?ekilde etkilenir. Karaci?er h?crelerinde 50'den fazla fakt?r sirkadiyen sal?n?mlara tabidir ve bunlar?n ?o?u ?e?itli maddelerin ayr??mas? ve detoksifikasyonundan sorumlu fakt?rlerdir.

Karaci?er, akci?erler, kaslar, b?brekler ve di?er baz? memeli h?crelerindeki sirkadiyen ritimlerin d?zenlenmesi do?rudan kendi fotoresepsiyonlar?yla ili?kilendirilemese de (ritim g?r?n??e g?re ok?ler fotoresepsiyon taraf?ndan d?zenlenmektedir), baz? ?effaf bal?klarda b?brek ve kalp h?creleri ayd?nlatma de?i?ikliklerine do?rudan yan?t verebilir

Bitkilerin, mantarlar?n, b?ceklerin ve omurgal?lar?n sirkadiyen ritimlerinin ?al??mas?, daha ?nce bahsedilen Transkripsiyon-translasyon sal?n?m modeline (TTO) dayanmaktad?r. Bu model ?ok karma??k oldu?undan, bir pop?ler bilim blogu i?in, t?m krall?klar?n temsilcilerinin TTO'su hakk?ndaki metnin tamam?n? zaten yazm?? olmama ra?men, TTO ile siyanobakterilerin sirkadiyen ritimleri aras?ndaki yaln?zca temel farklar? form?le edece?im. ?karyotlar. Yani temel farklar:

• TTO'da gen ifadesi ritmik olarak de?i?ir.
• TTO'da sirkadiyen ritimler, gen ifadesini de?i?tiren proteinler olan transkripsiyon fakt?rleri taraf?ndan d?zenlenir.
• TTO'da bir?ok gen yer almaktad?r.
• TTO'nun ?al??mas? genlere ihtiya? duyarken, siyanobakteriyel sirkadiyen ritim proteinleri DNA olmadan in vitro ?al???r.

Memeli TTO'sunun bir diyagram? ?ekil 1'de g?sterilmektedir. 2
Pirin?. 2 Memeli TTO ?emas?.

1. Tan, Y., Merrow, M. & Roenneberg, T. Neurospora crassa'da fotoperiyodizm. J Biol Rhythms 19, 135-43 (2004).
2. Williams, S. B. Siyanobakterilerde sirkadiyen bir zamanlama mekanizmas?. Adv Microb Physiol 52, 229-96 (2007).
3. Rachelle M. Smith ve Stanly B. Williams Gen transkripsiyonunda siyanobakteri Synechococcus elongatus'ta kromozom s?k??mas?yla sa?lanan sirkadiyen ritimler. PNAS 103, 8564-8568 (2006).
4. Nakajima, M. ve di?erleri. Siyanobakteriyel KaiC fosforilasyonunun in vitro sirkadiyen sal?n?m?n?n yeniden olu?turulmas?. Bilim 308, 414-5 (2005).
5. Young, M.W. ve Kay, S.A. Zaman dilimleri: sirkadiyen saatlerin kar??la?t?rmal? geneti?i. Nat Rev Genet 2, 702-15 (2001).

Demek bilimle u?ra?an, bilim hakk?nda konu?an, yazan insanlar i?in y?l?n en ?nemli haftas? geldi ?att?. Geleneksel olarak Ekim ay?n?n ilk haftas?nda Nobel Komitesi Nobel ?d?l? sahiplerini a??klar. Ve geleneksel olarak, fizyoloji veya t?p alan?nda ?d?l kazananlar? ilk tan?yan biziz (evet, baz? nedenlerden dolay? bu birlik Rus?a'da "ve" ye d?n??t?, ancak do?ru bir ?ekilde - ya biri ya da di?eri).

2017 y?l?nda bu ?d?lleri veren Karolinska Enstit?s? herkesi ?a??rtt?. Pek ?ok uzman?n ve kurumun, ?d?l alanlar hakk?nda kehanetlerde ve tahminlerde bulundu?u bir s?r de?il. Thomson Reyters ajans?ndan ayr?lan Clarivate Analytics ajans? bu y?l ilk kez tahminlerde bulundu. T?p alan?nda, kanser ve diyabetin geli?iminden sorumlu bir proteinin ke?fi i?in Lewis Cantley'nin, n?rog?r?nt?leme teknikleri i?in Karl Friston'un ve herpes vir?s?n?n ke?fi i?in Yuan Chan ve Patrick Moore e?lerinin zafer kazanaca??n? ?ng?rd?ler. Kaposi sarkomuna neden olan ?ey.

Bununla birlikte, herkes i?in beklenmedik bir ?ekilde, sirkadiyen ritimlerin molek?ler mekanizmalar?n?n (insanlar?n, hayvanlar?n ve bitkilerin i? molek?ler saatleri) ke?fi nedeniyle ?? Amerikal? ?d?l? ald? (ki bu hi? de beklenmedik de?ildi). Evet, neredeyse t?m canl?lar. Biyoritim denilen ?eyin ayn?s?.

New York'taki Rockefeller ?niversitesi'nden Michael Young, Brandeis ?niversitesi'nden Michael Rosbash ve Maine ?niversitesi'nden Jeffrey Hall ne ke?fetti?

Ba?lang?? olarak, sirkadiyen ritimleri (Latince circa -around ve diem - day'dan) ke?fetmediklerini varsayal?m. Bunun ilk ipu?lar? eski zamanlarda ortaya ??kt? (ve bu ?a??rt?c? de?il, hepimiz g?nd?zleri uyan?k, geceleri ise uyuyoruz). ?? saatin i?leyi?inden sorumlu olan gen de kahramanlar?m?z taraf?ndan ke?fedilmemi?tir. Bu deney serisi Seymour Benzer ve Ronald Konopka taraf?ndan meyve sinekleri ?zerinde ger?ekle?tirildi. Do?ada ya?ayanlar (veya insanlar gibi) sirkadiyen ritimlerinin s?resi 24 saat de?il, 19 veya 29 saat olan veya hi? sirkadiyen ritim g?zlemlenmeyen mutant sinekler bulmay? ba?ard?lar. Ritimleri “y?neten” periyot genini ke?fedenler onlard?. Ama ne yaz?k ki Benzer, Nobel ?d?l?'n? beklemeden 2007'de, Konopka ise 2015'te ?ld?. Bu genellikle bilimde olur.

Yani periyod geninin kendisi veya PER, sirkadiyen ritim orkestras?n? y?neten PER proteinini kodluyor. Peki bunu nas?l yap?yor ve t?m s?re?lerin d?ng?sel do?as?na nas?l ula??l?yor? Hall ve Rosbash, PER proteininin h?cre ?ekirde?ine girip kendi geninin ?al??mas?n? bloke etti?ine dair bir hipotez ?ne s?rd?ler (hat?rlad???m?z gibi, genler sadece proteinlerin bir araya getirilmesi i?in talimatlard?r. Bir gen - bir protein). Peki bu nas?l oluyor? Jeffrey Hall ve Michael Rosbash, PER proteininin gece boyunca h?cre ?ekirde?inde birikti?ini, g?n i?inde ise t?kendi?ini g?sterdiler, ancak bu noktaya nas?l ula?t???n? anlayamad?lar. Ve sonra ???nc? ?d?l sahibi Michael Young kurtarmaya geldi. 1994 y?l?nda, ayn? zamanda bir proteini kodlayan, zamans?z ba?ka bir gen ke?fetti: TIM. PER'in h?cre ?ekirde?ine ancak TIM proteini ile birle?erek girebilece?ini g?steren Young oldu.

O halde ilk ke?fi ?zetleyelim: Period geni aktif oldu?unda ?ekirdekte PER proteininin haberci RNA's? ?retilir ve bu RNA da model olarak ribozomda protein ?retecektir. Bu haberci RNA, ?ekirdekten sitoplazmaya ge?erek PER proteininin ?retimi i?in ?ablon haline gelir. Daha sonra d?ng? kapan?r: Period geninin aktivitesi bloke edildi?inde PER proteini h?cre ?ekirde?inde birikir. Young, DBT proteinini kodlayan ve PER proteininin birikimini zaman i?inde kayd?rarak "ayarlayabilen" doubletime ad?nda ba?ka bir gen ke?fetti. Bu sayede zaman dilimindeki de?i?ikliklere, gece-g?nd?z uzunluklar?na uyum sa?layabiliyoruz. Ancak g?nd?z? geceye ?ok h?zl? de?i?tirirsek sincap jete yeti?emez ve jet lag meydana gelir.

2017 ?d?l?n?n 117 y?l sonra uyku-uyan?kl?k d?ng?s?yle bir ?ekilde ba?lant?l? olan ilk ?d?l oldu?unu da belirtelim. Benzer ve Konopka'n?n ke?fine ek olarak, kronobiyolojinin kurucular?ndan Patricia DeCorsi, uykunun "h?zl?" evresini ke?feden Eugene Azerinsky gibi sirkadiyen ritimler ve uyku s?re?leri ?zerine ?al??an di?er ara?t?rmac?lar da ?d?llerini alamad?. somnolojinin babalar? Nathaniel Kleitman... Peki g?ncele ne diyebiliriz? Nobel Komitesi'nin karar? bu alanda ?al??an herkes i?in anlaml?.